導語：如何才能寫好一篇病梅館記，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

篇2

【關鍵詞】2型糖尿??；糖尿病腎病；胰激肽原酶

微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期征象，是腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期指征，是糖尿病腎病最早期的臨床證據(jù)，延緩阻止2型糖尿病腎病進展的主要策略有控制血壓、控制血糖、低蛋白飲食等。本研究用胰激肽原酶治療早期糖尿病腎病，觀察其療效及安全性，報道如下：

1資料與方法

1.1臨床資料全部入選對象為2007年7月-2009年5月本院門診及住院2型糖尿病患者，符合早期糖尿病腎病診斷標準，共48例。其中男性26例，女性22例，年齡（51.2±7.1）歲，病程（13+6）年。除外各種原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系感染、各種出血性疾病、心功能不全等。尿常規(guī)檢查蛋白陰性，血肌酐、尿素氮、血尿酸正常。隨機分為治療組25例，對照組23例。兩組性別、年齡、病程、基礎疾病構成等臨床基線無統(tǒng)計學差異。

1.2方法對照組給予飲食控制、糖尿病教育、運動、降血糖等糖尿病常規(guī)治療。治療組在對照組常規(guī)治療基礎上加服胰激肽原酶腸溶片（商品名怡開，常州千紅生化制藥有限公司，120u/片）120u3次/日，空腹服，療程六周。

1.3觀察指標及療效判定

1.3.1觀察指標治療前后分別測定尿微量白蛋白、糖化血紅蛋白、血糖、血肌酐、監(jiān)測凝血酶原時間、大便潛血等，記錄藥物不良反應。

篇3

第1集：文江泰被要求頂包丟掉工作 與高文英多年后再相逢：文江泰是一名精神病院的護工，從小父母雙亡的他只能一邊辛苦的工作一邊與哥哥相依為命。哥哥文尚泰是一名自閉癥患者，因為在職業(yè)學校上學期間犯病被開除，文江泰只能把哥哥帶回家，每天除去工作就是照顧哥哥，日子過得很是艱辛。文尚泰特別擅長畫畫，還特別癡迷于作家高文英的童話。高文英雖然因為童話書的暢銷聲名遠播，卻因天生缺陷并不懂感情為何物，甚至會把找她簽名的小書迷嚇哭，好在還有一直跟隨她的出版社代表李相仁不停地替她善后，才不致在公眾面前暴露。高文英每天的裝扮都非常華麗，卻不是為了炫耀，而是她的自我保護色，以掩蓋自己不想被人發(fā)現(xiàn)的脆弱的真性情。

第2集：高文英搞砸出版紀念會名譽受損 江泰到?jīng)]關系精神病院工作：因為高文英那雙熟悉的眼神，讓文江泰又想起了小時候曾救過自己的小姑娘。江泰也因此喜歡上了這個眼睛里不含一絲溫度的女孩，直到被女孩手撕蝴蝶的舉動嚇跑。雖然這段回憶并不美好，卻讓江泰至今難忘。江泰對往事的陳述也勾起了高文英的回憶，她想起了小時候自己搭救落水男孩的片斷，想起了那個自此之后就一直尾隨自己左右的那個帥氣少年。不過，高文英表面上卻不動聲色，反揶揄江泰故意找借口勾搭自己。感覺被侮辱的江泰憤然離去，并與高文英相約不再相見。江泰出門時正遇外出辦事的李相仁趕回。李相仁為了給高文英善后，給江泰送上了裝有現(xiàn)金的一箱蜂蜜水作為封口費，卻意外地被江泰拒絕。江泰只為了哥哥，收下了一本有高文英親筆簽名的新書《喪尸小孩》。

第3集：高文英追隨江泰回到成津 權起范在高文英慫恿下大鬧選舉拉票現(xiàn)場：江泰對高文英的突然造訪感到非常意外，因為他明確說過不想與高文英再見面。但高文英卻沒打算聽命放棄，反而更想得到江泰。院長得知高文英來到了醫(yī)院，便請她義務出任醫(yī)院治療課程中的文學講師一職，并在每次課后都要帶著術后的高大煥外出散步，作為輔助治療。高文英直接無視院長的提議傲慢離去。護士長從她的表情判斷文英肯定不會答應，而院長卻堅信醫(yī)院里肯定有什么吸引著高文英的東西，篤定她會應允。高文英從院長室出來后就擅自闖入了男更衣室，不顧江泰正在換衣服的尷尬，繼續(xù)邀請他共進晚餐。兩人拉拉扯扯的曖昧姿勢正巧被下班路過的南朱莉撞個正著。朱莉很驚訝，又從與高文英的對話中得知她和江泰早就認識，心中不免有些吃醋。直到朱莉在家門口的便利店遇到江泰，又聽江泰澄清與高文英并無曖昧關系后，才轉(zhuǎn)悲為喜。

第4集：議員大鬧醫(yī)院江泰被打 高文英被父襲擊傷心難過：權起范大鬧父親選舉拉票現(xiàn)場的舉動引起了輿論的一片嘩然，相當于提前宣告了權滿秀競選總統(tǒng)的失敗。權起范的母親生氣地打了他一巴掌，可起范卻從這個巴掌里感受到了久違的母愛。今天的他雖然失去了一切，卻是平生最開心的一天，病情也開始有所好轉(zhuǎn)。起范有關母愛的話讓江泰想起了自己的童年。江泰自小就被母親告知，他的存在就是為了保護和照顧哥哥的。母親把全部的愛都給了哥哥，還經(jīng)常因為江泰對哥哥照顧不周責罵他，卻到死也沒有給到江泰所期待的母愛。起范被送上救護車返回醫(yī)院。江泰卻因為放不下高文英，坐上了她的車。兩人結伴行駛在開滿櫻花的大道上，高文英猜出了江泰的心事，承諾當他想逃跑時就會像幫助起范那樣帶著他離開。這讓江泰的心中升起了一絲溫暖和期待。

（來源：文章屋網(wǎng) ）

篇4

【關鍵詞】心血管疾病;護理

        盡管心血管疾病的診治水平不斷提高,病死率不斷降低,但不容忽視的是,我國所面臨的疾病負擔仍然在逐步增加。近年來,西方社會已經(jīng)開始逐步減少動物脂肪的攝入、煙草消費量也在逐步減少,而我國人口飲食習慣卻繼續(xù)向著高脂、高糖、高鹽的方向發(fā)展,而且隨著生活節(jié)奏的加快以及農(nóng)村的城市化,我國以靜坐、腦力勞動為主要工作方式的人口仍然在逐步增加。若上述情況繼續(xù)發(fā)展下去,在未來數(shù)十年內(nèi),我國心血管疾病發(fā)病率無疑將會繼續(xù)升高。我院自2006年6月～2007年6月,對198例患者進行了分析,并針對各種不同患者的特點有針對性的實施護理,取得了良好的效果,現(xiàn)報道如下。

        1臨床資料

        我院自2006年6月～2007年6月共收治心血管疾病患者198例,其中男性128例,女性70例;年齡最大70歲,最小18歲。治愈出院178例,由于經(jīng)濟困難放棄治療12例,死亡8例。

        2護理方法

        2.1一般護理

        (1)生活護理對心功能不全、急性心肌梗死、嚴重心律失常、急性心肌炎患者,協(xié)助其生活起居及個人衛(wèi)生。(2)休息休息包括精神及身體兩方面的休息。休息可減少組織對氧的需要,減輕心臟負擔,從而減輕癥狀。休息時間長短和方式,要根據(jù)具體病情而定。凡活動后無心力衰竭現(xiàn)象,無需完全臥床休息,適當減輕活動量,有足夠睡眠,避免重體力勞動即可;當出現(xiàn)心力衰竭癥狀,或有較重的心絞痛及心肌梗死,心律紊亂時,應絕對臥床休息。長期臥床休息者應注意肢體的活動,適當變換,作深呼吸,以避免發(fā)生靜脈栓塞、墜積性肺炎等并發(fā)癥。病床最好能安置靠背架,衣服、被褥宜輕軟暖和,并保持清潔舒適。(3)飲食護理宜給高維生素、易消化飲食,少量多餐,避免刺激。高血壓病、冠心病、心功能不全患者應限制鈉鹽食物。(4)氧療護理非嚴重缺氧患者采用低流量鼻導管吸氧,即2～4l/min,濃度30%～40%,嚴重缺氧者6～8l/min。急性肺水腫患者采用30%～50%乙醇濕化交替吸氧。肺源性心臟病患者予以間歇低流量持續(xù)吸氧,呼吸功能不全者使用面罩加壓吸氧或必要時行機械通氣［1］。(5)排泄護理鼓勵長期臥床患者多食蔬菜、水果及富含纖維素食物,養(yǎng)成每日解便習慣。對便秘患者可用手沿結腸走行方向輕輕揉壓,連續(xù)數(shù)日未解者可給予緩瀉劑或低壓溫水灌腸,無效時可戴手套手指后輕輕將糞便摳出。對危重患者記錄24h尿量,定時測體重。

(6)藥療護理掌握心血管常用藥物的劑量、方法、作用及副作用,如應用洋地黃類藥物時應準確掌握劑量,用藥前后密切注意心率、心律變化［2］;利尿劑應用中應注意尿量及電解質(zhì)變化;擴血管藥物應用時應定期測量血壓,準確控制和調(diào)節(jié)藥物的濃度與使用速度;抗凝藥物使用時應注意患者有無出血現(xiàn)象。

      2.2心理護理

        21世紀是護理學全面發(fā)展的時期,護理活動將更能體現(xiàn)科學與藝術的結合。隨著醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變,護理逐步確立了“以病人為中心”整體護理的理想觀念,強調(diào)了人的“生理—心理—社會”的整體性,注重患者適應環(huán)境的能力,應用心理學知識與患者溝通交流,建立良好的護患關系,主動滿足患者的心理需求,幫助適應和建立對疾病的正常反應性,是提高護理質(zhì)量的一個重要方面,也是每個護士的責任。

        2.2.1建立融洽的護患關系,鼓勵患者增強戰(zhàn)勝疾病的信心對于焦慮、恐懼或悲觀失望的患者,我們耐心傾聽患者的訴說,使患者以交談方式把自己的心理問題講出來,同情關心患者,以真摯的感情與他們交往,并針對患者不同的心理問題及原因疏導、安慰,幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心,必要時讓治愈的患者介紹體會,這樣對患者有很強的說服力。

        2.2.2創(chuàng)造和諧的生活環(huán)境,鞏固治療效果［3］應讓患者及家庭成員了解心血管疾病知識,以便營造和諧的氣氛,避免易發(fā)作因素,患者的家庭成員也應幫助患者樹立起堅持治療疾病的決心,引導家庭成員給予患者心理支持。鼓勵患者參加各種娛樂活動,調(diào)動生活情趣,使其思想放松,注意力轉(zhuǎn)移,調(diào)整心情,提高免疫力,加強身體鍛煉。

        3結果

        我院在對198例心血管疾病患者藥物治療的同時,加強了對心血管疾病患者的護理工作,使178例患者治愈出院,取得了良好的效果。

        4結論

        護理工作是一種創(chuàng)造性的工作,是現(xiàn)代醫(yī)學的重要組成部分,也是維護人們身心健康,使患者取得最好治療效果的必要條件,在對患者進行護理的臨床實踐中,還需要牢固樹立為患者服務的思想,不斷摸索,總結經(jīng)驗,加強自身素質(zhì),不斷學習業(yè)務知識,以適應現(xiàn)代化護理工作的要求。

參考文獻

［1］rieder mj,carmona r,krieger je,et al.suppression of angiotensin-convert-ingenzyme expression and activitybyshear stress［j］.circ res,1997,80(3):312-319.

篇5

【關鍵詞】 膽堿酯酶；臨床相關疾病；預后

膽堿酯酶（cholinesterase）是一類催化?；憠A水解的酶類， 分乙酰膽堿酯酶 （AChE）和丁酰膽堿酯酶 （BuChE），對膽堿酯酶的研究早期主要集中在有機磷農(nóng)藥中毒和肝臟疾病及老年癡呆癥方面， 近年來血清膽堿酯酶變化在急危重癥患者病情評估方面的研究取得了一定進展。

1 膽堿酯酶的生物學特性

膽堿酯酶一種為乙酰膽堿酯酶（ AChE），主要分布于神經(jīng)組織，如腦白質(zhì)和灰質(zhì)、神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)細胞和神經(jīng)肌肉接頭，還分布于紅細胞和血清等非神經(jīng)組織中。生理條件下，定位于突觸前后膜上AChE的生理功能主要是催化水解乙酰膽堿。另一種為丁酰膽堿酯酶（又稱擬乙酰膽堿酯酶 PchE），大多數(shù)分布于肝、腦白質(zhì)和血清中，對 Ach的特異性較低，PchE 能與有機磷毒劑或殺蟲劑結合，并能水解許多酯類、肽類等化合物，參與某些藥物的代謝過程，它還有促進細胞生長的作用[1]。PchE基因位于3號染色體 3q21～ 25區(qū)，長度至少 73kb， 包含4個外顯子和 3個內(nèi)含子。血清中的膽堿酯酶主要來源于PchE， AChE含量極少。

2 膽堿酯酶的臨床應用

2. 1 膽堿酯酶與腦卒中 研究表明[2]， 腦卒中患者乙酰膽堿酯酶活性越低， 預后越差， 而高濃度的丁酰膽堿酯酶患者，預后較好。輕度腦卒中患者誘發(fā)乙酰膽堿酯酶活性降低與整體炎癥反應有關，血清乙酰膽堿酯酶活性降低可能反映腦卒中誘發(fā)膽堿能高表達， 具有保護性作用[3]。黃帆等[4]發(fā)現(xiàn)， 大面積腦梗死患者發(fā)病24 h內(nèi)血清CHE活性與NIHSS（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表）評分呈負相關， 提示大面積腦梗死患者早期血清CHE可作為判斷病情嚴重程度和預后的參考指標。

2. 2 膽堿酯酶與呼吸衰竭 黃旭東等[5]選取行無創(chuàng)機械通氣的呼吸衰竭患者47例， 對照組選取30例正常健康體檢者， 兩組都在入院24 h進行血清膽堿酯酶測定， 以一周后是否脫機作為事情終點， 發(fā)現(xiàn)不能脫機患者， 血清膽堿酯酶較低。也有學者發(fā)現(xiàn)[6]， 在COPD合并呼吸衰竭的老年患者中， 經(jīng)過無創(chuàng)通氣治療后， 全血CHE水平與無創(chuàng)通氣治療前比較明顯升高， 表明在經(jīng)過無創(chuàng)呼吸機治療后， 感染得到控制， 呼吸衰竭得到糾正， CHE活力也在恢復[7]。施新萍等[8]報道ChE可能參與了老年患者SIRS的病理生理過程。

2. 3 膽堿酯酶與心力衰竭 近年來發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶水平可以作為評價心功能的一個客觀指標。吳再濤等[9]探討慢性充血性全心衰竭患者心功能分級和膽堿酯酶關系， 從選取的212名慢性心衰患者血清中發(fā)現(xiàn)， 血清膽堿酯酶越低， 心功能越差， 血清膽堿酯酶在評估慢性全心衰竭患者的心功能方面有重要的參考價值。同樣， 陶紅等[10]發(fā)現(xiàn)，在肺心病心力衰竭患者中， 血清膽堿酯酶數(shù)值明顯低于對照組（P

2. 4 膽堿酯酶與多發(fā)傷 嚴重多發(fā)傷患者傷后24 h內(nèi)即存在ChE活性的降低， 下降幅度越大， 患者的損傷程度越重， 預后不良的可能性越大[11]。巴立等[12]通過檢測53例嚴重多發(fā)傷患者， 發(fā)現(xiàn)患者血清ChE活性在傷后1、3、7 d均比對照組顯著降低， 患者無論生存或死亡， 傷后7 d內(nèi)血清ChE活性均持續(xù)下降， 但相同時相點死亡組血清ChE活性均明顯低于生存組。

2. 5 膽堿酯酶與膿毒癥 在膿毒性休克患者的血清中， 膽堿酯酶濃度是顯著下降的， 且降低呈持續(xù)性[13]。Feng W等[14]觀察359例膿毒癥患者， 分別在入院及24 h測定膽堿酯酶， 并進行APACHEII評分。和死亡組相比， 高濃度的膽堿酯酶組， 有較高的生存率， 其APACHEII 評分明顯降低。張細江等[15]發(fā)現(xiàn)， 感染性休克患者CHE明顯下降， 與APACHE II評分呈明顯負相關。林化等[16]報道， 在膿毒癥患者中， 血清ChE水平越低， 病情越危重， 預后越差。

2. 6 膽堿酯酶與急診手術 Chiarla C等[17]對92名急診手術及病?；颊哌M行研究， 發(fā)現(xiàn)急危重患者血清白蛋白和其膽堿酯酶水平有直接聯(lián)系，白蛋白水平越低， 膽堿酯酶也越低， 病情越危重。術后患者的血清膽堿酯酶降低到術前的60%， 在膿毒癥和肝功能障礙的患者降低的更多。在急診手術和危重病患者中， 血清膽堿酯酶的減少是一種機體的應激反應。Blanloeil等[18]測定30例健康骨科手術患者、11例術后重癥感染和嚴重肝硬化患者的血ChE活性， 與健康骨科手術患者相比， 術后重癥感染和嚴重肝硬化患者的血清ChE活性顯著降低。文獻報道， 外科重癥患者血清白蛋白及血清膽堿酯酶的半衰期明顯縮短。

2. 7 膽堿酯酶與燒傷 血清ChE降低的程度可作為監(jiān)測燒傷患者病情的一個敏感指標。Kamolz等[19]觀察了燒傷患者血清ChE的變化， 發(fā)現(xiàn)傷后24 h血清ChE活性顯著降低， 降低幅度越大，燒傷越嚴重， 存活者的血清ChE活性可逐漸恢復正常， 而死亡者一直處于較低的值。這與劉利平等[20]對燒傷患者的報道一致。因此， 血清膽堿酯酶的動態(tài)變化， 在一定程度上反應了燒傷病人的進展及轉(zhuǎn)歸情況。

在臨床中發(fā)現(xiàn)， 血清膽堿酯酶濃度與患者的病情及轉(zhuǎn)歸有明顯的相關性， 膽堿酯酶活力越低， 患者的預后越差。危重患者血清膽堿酯酶變化可能原因：①危重患者， 生命體征大多不平穩(wěn)， 缺氧或CO2儲留， 休克等影響臟器血液灌注， 往往伴有肝功能的減退， 致使肝臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成膽堿酯酶減少[4]。②嚴重創(chuàng)傷、感染、應激反應等導致膽堿酯酶分解代謝旺盛， 肝臟合成的膽堿脂酶減少[21]。 由于SIRS和膿毒血癥等， 應激反應引起毛細血管滲漏， 膽堿酯酶滲漏至組織間隙， 導致血清膽堿酯酶的下降。同時， 為了保證有效循環(huán)血容量， 大量輸液而致血清膽堿酯酶大量稀釋。④近年發(fā)現(xiàn)， 血清膽堿酯酶的下降可能與膽堿能抗炎通路有關， 是機體主動下調(diào)膽堿酯酶活性而產(chǎn)生的代償反應[22]。

3 展望

目前， 隨著對血清膽堿酯酶的深入研究， 膽堿酯酶的許多潛在功能逐漸被人們發(fā)現(xiàn)并加以應用， 特別是在臨床新藥的研發(fā)上。其中包括新開發(fā)的天然膽堿酯酶抑制劑， 如加蘭他敏、石杉堿甲等。據(jù)國外報道， 膽堿酯酶抑制劑還可用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病， 如唐氏綜合癥、路易體癡呆和帕金森癡呆以及精神分裂癥的輔助治療，具體機制還需進一步研究[23]。同樣，膽堿酯酶對急危重癥患者的病情評估及預后分析還需進一步探索。

參考文獻

[1] Mattes CE， Lynch T J， Singh A， et al. Therapeutic use of butyrylcho-lineaterase for cocaine intoxication. Toxicology and Applied Pharmacology， 1997， 145（2）： 372-380.

[2] 陳華.腦卒中患者血清膽堿酯酶活性與1年后死亡率觀察.中國老年學雜志， 2013，33（19）：4839-4840.

[3] Frolich L. The cholinergic pathologyin Alzheimer’s disease discrepancies between clinical experience andpathophysiological findings. Neural Transm， 2002，109（7-8）：1003-1013.

[4] 黃帆，楊靜，徐雪，等.大面積腦梗死患者早期血清膽堿酯酶活性檢測的臨床意義.熱帶醫(yī)學雜志， 2008，8（10）：1046-1049 .

[5] 黃旭東，陳虹.膽堿酯酶在慢性阻塞性肺疾病中的變化特點及意義.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2013，29（13）：1952-1955.

[6] 徐亮，沈紅楓.老年慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者全血膽堿酯酶表達和臨床意義.中國老年學雜志， 2013，33（12）：2920-2921.

[7] 袁志，沈華浩，張根生，等.早期乳酸清除率對重癥慢性阻塞性肺疾病患者預后的評估.中華急診醫(yī)學雜志， 2011，20（7）：742-745.

[8] 施新萍，樓利劍，婁域峰.肺部疾病引發(fā)全身炎癥反應綜合征的老年患者死亡因素分析.中華危重癥醫(yī)學雜志， 2011， 4（1）： 26-30.

[9] 吳再濤，李玲，何美，等.全心衰竭與膽堿酯酶相關性研究.醫(yī)學綜述，2010，16（17）：2683-2684.

[10] 陶紅，盧欣，陳軍，等.肺心病心力衰竭患者膽堿脂酶監(jiān)測的臨床意義及預后.臨床肺科雜志， 2013，18（8）：1422-1423.

[11] 巴立，張茂，干建新，等.嚴重多發(fā)傷患者早期血清膽堿酯酶活性檢測的意義.中華創(chuàng)傷雜志， 2006，22（8）：624-625.

[12] 巴立，陳海蓮， 張茂，等.嚴重多發(fā)傷后血清膽堿酯酶的動態(tài)變化及影響因素.中華創(chuàng)傷雜志， 2008，24（2）：96-99.

[13] Kassab AS， Vijayakumar E. Profile of serum cholinesterasein systemic sepsis syndrome（septic shock）in intensive care unit patients. Clin Chem Clin Biochem， 1995，33（1）：11-14.

[14] Feng W， Tang C， Guo H， et al. Prognostic value of serum cholines-terase activities in sepsis patients. Hepatogastroenterology， 2013， 60（125）： 1001-1005.

[15] 張細江，何宗廣.感染性休克患者血清膽堿酯酶的變化及臨床意義.中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志， 2013 ，8（1）：26-29.

[16] 林化，馬春林，王榮輝，等.膿毒癥患者血清膽堿酯酶和堿性磷酸酶及前清蛋白的變化及其臨床意義. Chinese General Practice， 2013，16（9）：1023-1025.

[17] Chiarla C， Giovannini I， Giuliante F， et al. Plasma cholinesterase correlations in acute surgical and critical illness.Minerva Chir， 2011， 66 （4）： 323-327.

[18] Blanloeil Y， Delaroche O. Decrease in plasmatic cholinesterase activity in severe bacterial infections： comparison with the decrease observed in severe liver cirrhosis.Ann Fr Anesth Reanim， 1996， 15（2）： 220-222.

[19] Kamolz LP， Andel H， Greher M， et al. Serum cholinesterase activity in patients with burns.Chinical Chemistry and Laboratory Medicine， 2002，40（1）：60-64.

[20] 劉利平，張元海，蔣瑞明，等.不同嚴重程度燒傷患者血清膽堿酯酶活性變化.中華燒傷雜志， 2011，27（5）：381.

[21] 劉秀娟，劉伯仁，張謙，等.多器官功能障礙綜合征血清白蛋白及膽堿酯酶水平的意義及預后關系.陜西醫(yī)學雜志， 2008， 37（7）： 97-98.

篇6

[關鍵詞] 冠心??；基因；一氧化氮合成酶；多態(tài)性

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210（2008）04（b）-033-02

Association of eNOS gene G894T polymorphism with coronary heart disease

JIANG Da-jun1, JI Lin-lin2, DING Cui-cui1,ZHANG Hong-hong1

(1.Jimo People′s Hospital，Jimo 266200,China;2.Jimo TCM Hospital，Jimo 266200,China）

[Abstract] Objective:To investigate the distribution of the the G894T mutation at exon 7 in the endothelial nitric oxide synthase gene in Chinese Han nationality and analyze the association of them with coronary atherosclerotic heart disease (CHD).Methods: The G894T polymorphism in the eNOS gene were detected in 127 patients with CHD and 110 unrelated health individuals. Results: Three gene types were identified as GG, GT, TT in the eNOS gene. The eNOS genotype distribution and G, T alleles frequencies in CHD patients were not significantly different with that in the normal subjects(P< 0.05).Conclusion:The G894T polymorphism in the eNOS gene in Chinase Han nationality is related to the CHD.

[Key words] Coronary disease; Gene; Endothelial nitric oxide synthase enzyme; Polymorphism

近年來，冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，除了傳統(tǒng)的危險因素以外，越來越多的證據(jù)表明基因也是冠心病的易感因素之一。我們通過檢測漢族人群中eNOS基因多態(tài)性，探討該基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生有無關聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例組：選擇2005年1月~2006年1月在即墨市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的漢族冠心病患者127例，均符合1979年世界衛(wèi)生組織（WHO）關于缺血性心臟病的的命名和診斷標準[1]。對照組：選擇漢族健康查體者110例，其與冠心病組患者年齡、性別構成差異無顯著性（P>0.05），經(jīng)詳細詢問病史和體格檢查、心電圖、血常規(guī) 、血生化檢查，排除冠心病、糖尿病、高血壓患者。本研究人群個體之間無血緣關系。

1.2 方法

1.2.1 標本收集與DNA 制備空腹抽靜脈血1 ml，按常規(guī)蛋白酶K與酚、氯仿抽提方法，抽提外周血細胞DNA。

1.2.2 基因擴增上游引物： 5′-CTGCAGACCACTCCCATCCTTTCT-3′，下游引物：5′-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAA-3′。

1.2.3 基因多態(tài)性檢測用6%聚丙烯酰胺凝膠電泳，0.2%硝酸銀染色檢測PCR產(chǎn)物。凝膠成像儀下觀察結果并照相，確定基因型。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS10.0統(tǒng)計軟件包對各基因型頻率及等位基因頻率的比較進行χ2 檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 eNOS基因多態(tài)性分析電泳結果

[Mark：DNA分子量標準，1、2、3、4、6、7：GG純合子（206 bp），5：TT純合子（119 bp、87 bp），8：GT雜合子（206 bp、119 bp、87 bp）]

2.2eNOS基因的Hardy-Weinberg平衡檢驗結果

見表1。

經(jīng)計算，eNOS基因型在各組中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡

2.3 兩組eNOS基因型及等位基因分布

見表2。

GT+TT基因型與GG基因型比較病例組和對照組差異無顯著性，χ2=0.545，P>0.05。病例組等位基因分布與對照組分別比較均無顯著性差異，χ2=0.442，P>0.05。

3 討論

人eNOS基因為單拷貝，定位于染色體7q35-36，包括 25個內(nèi)含子和 26個外顯子。eNOS基因存在多種多態(tài)性，本研究涉及的是G894T多態(tài)性。G894T多態(tài)性可導致所編碼的氨基酸的Glu298Asp多態(tài)性，Glu298Asp的錯義導致eNOS在此處的構象發(fā)生改變，由α-螺旋變?yōu)榫o密折疊，由此推測此突變可能影響eNOS蛋白的功能，使一氧化氮生成減少，導致血小板聚集性增強，白細胞向內(nèi)皮黏附，平滑肌細胞增生，血管緊張性增高甚至冠狀動脈痙攣，從而誘發(fā)CHD的發(fā)生。但是目前尚無明確結果表明eNOS基因G894T多態(tài)性和血漿NO水平之間有相關性[2]。也許這種多態(tài)性與一氧化氮生成減少無關，而僅僅是冠心病發(fā)病機制的遺傳因素的一個標記[3]。本研究中，以一般人群為研究對象，病例組和對照組人群G894T多態(tài)性分布情況近似，G894T多態(tài)性與冠心病無顯著相關，各基因型和等位基因頻率分布在冠心患者和正常人之間無明顯差別（P>0.05），這與對臺灣人、土耳其人的研究[4，5]相同。但這僅是對即墨地區(qū)人群的研究結果，可能與其他地區(qū)人群研究結果不同，如魏丹宏等[6]對漢族人的研究。由于本研究的樣本較小，結論仍有待于大規(guī)模前瞻性研究來證實。

[參考文獻]

[1]Huang XH,Rantalaiho V, Wirta O,et al.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetic patients evaluated for 9 years[J].Metabolism，1998,47(10): 1258-1262.

[2]Lason N, Hutchinso R, Boerwichkle E. Lack of association of 3 functional gene variants with hypertensionin Americans[J]. Hypertension, 2000, 35:1297.

[3]Yoshimura M,Yasue H,Nakayama M,et al.A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese[J]. Hum-Genet，1998,103(1): 65-69.

[4]Wang CL, Hsu LA, Ko YS,et al. Lack of association between the Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene and the risk of coronary artery disease among Taiwanese[J]. J Formos Med Assoc,2001，100(11): 736-740.

[5]Aras O, Hanson NQ, Bakanay SM,et al. Endothelial nitric oxide gene polymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population[J]. Thromb-Haemost,2002, 87(2): 347-349.

[6]魏丹宏,單江,陳志妹,等.內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因G894T突變與中國人冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2002，19（6）：471-474.

篇7

[關鍵詞] 活性氧；NADPH氧化酶；血管疾病；分子機制

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（a）-0043-05

Influence of NADPH oxidases on vascular disease pathological process

SUN Tao1 YANG Mengmeng1 ZHU Baoyi2 ZHANG Yan1

1.Department of Pharmaceutical， Tangdu Hospital， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710038， China； 2.Department of Ophthalmology， Tangdu Hospital， the Fourth Military Medical University， Shaanxi Province， Xi'an 710038， China

[Abstract] Oxidative stress is a molecular dysregulation in reactive oxygen species （ROS） metabolism， which is characterized by a loss of nitric oxide bioavailability. It is shown there is no clinical benefit of antioxidant vitamin C or vitamin E treatment for vascular disease， which has changed the understanding of the molecular nature of oxidative stress. Oxidative stress is no longer perceived as a simple imbalance between the production and scavenging of ROS， but as a dysfunction of enzymes involved in ROS production， especially the dysfunction of NADPH oxidases. Thus NADPH oxidases are important therapeutic targets. In order to properly design trials of antioxidant therapies， molecular aspects of NADPH oxidase regulation must be considered， while thinking about novel pharmacological targeting of this family of enzymes consisting of several homologs Nox1， Nox2， Nox3， Nox4 and Nox5 in humans. The development of reliable techniques for the assessment of local and systemic oxidative stress may be potentially much more efficient than non-selective scavenging of all ROS by the administration of antioxidant.

[Key words] Oxidative stress； NADPH oxidases； Vascular disease； Molecular mechanism

活性氧（ROS）是細胞中調(diào)控許多生理和病理過程的重要分子。ROS涉及正常細胞功能和疾病發(fā)展的機制，消除ROS的策略必須考慮到它們對器官正常功能的關鍵性影響。然而，過量的產(chǎn)生ROS涉及到很多疾病。動物模型和臨床研究均證實血管壁中過量產(chǎn)生的ROS與動脈粥樣硬化、心衰、高血壓和斑塊的穩(wěn)定性密切相關[1]。一般而言，有兩種清除自由基的方式：①給予抗氧化劑或刺激內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)消除自由基；②通過抑制產(chǎn)生ROS的酶干擾氧化應急激的發(fā)生。第一種方式已被廣泛用于基礎和臨床研究，然而卻沒有獲得預期的對心血管系統(tǒng)的保護作用；而后一種方式被認為可提高血管功能，但需進一步明確潛在的機制和氧化應激的本質(zhì)。

1 氧化應激的損傷作用

ROS對心血管系統(tǒng)的病理作用源于其對血管細胞功能的影響，及其可消除某些血管保護性成分。內(nèi)皮釋放的舒張因子（EDRF）和超氧陰離子（O2-?）之間的相互作用發(fā)生非常迅速，這使得一氧化氮（NO）沒有機會發(fā)揮生物作用。目前認為這種相互作用是內(nèi)皮功能異常的最常見機制，該機制使血管內(nèi)皮細胞不能為血管壁提供血管保護性因子[2-3]。ROS對血管平滑肌細胞和纖維母細胞的直接作用在心血管疾病的早期階段也發(fā)揮重要作用。一些ROS對血管可發(fā)揮直接調(diào)節(jié)作用，另一些ROS通過對蛋白、脂質(zhì)和DNA的毒性氧化而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。過量產(chǎn)生的ROS導致血管再生和細胞增殖，同時激活大量的前炎癥基因[4]。此外，ROS也在關鍵的信號通路中發(fā)揮作用。在生理濃度時ROS激活受體酪氨酸激酶和轉(zhuǎn)錄因子誘導抗氧化基因的表達，伴隨著其他氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子的活化，影響細胞和組織的功能[5]。

2 抗氧化維生素缺乏臨床有效性

離體和動物研究均證明維生素E、維生素C和維生素A具有抗氧化活性[6-7]，同時考慮到ROS在心血管系統(tǒng)疾病中的作用。因此，引入抗氧化維生素用于血管藥理學研究是合理的。然而，隨機臨床研究所得數(shù)據(jù)卻具有爭議性。糖尿病、高膽脂醇血癥、高同型半胱氨酸血癥患者和吸煙者給予抗氧化劑可以改善血流介導的舒張（FMD）和血管內(nèi)皮功能異常[8]。但是，進一步研究顯示單一消除ROS不能有效地阻止心血管疾病的病理過程[9]。多中心臨床研究沒有證實維生素E在動脈粥樣硬化病理過程或主要心血管事件中的保護作用。事實上，Meta分析揭示給予維生素E的劑量超過400 IU/d可能增加心血管疾病患者的死亡風險[10]。

抗氧化劑清除ROS缺乏臨床有效性的可能原因?？寡趸瘎┛上糠諶OS，但不能消除過量產(chǎn)生的ROS，因此整個病理過程依然可以繼續(xù)。此外，抗氧化劑，包括維生素，與O2-?之間的相互作用比NO慢一百萬倍。結果，超氧自由基與NO的相互作用是一個熱力學的過程，導致了NO生物活性的喪失。也有研究顯示維生素不能充分滲入血管壁，因此它們可能在血漿中達到治療水平，但在組織中不能達到治療水平。最后，維生素E和O2-?相互作用可以形成自由基。這種自由基分子在給予維生素C或輔酶Q的情況下可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素E。然而，研究證實聯(lián)合使用維生素E和C不能增強臨床有效性。

由于臨床研究沒有證實抗氧化維生素治療心血管疾病的有效性，這使人們意識到現(xiàn)有關于氧化應激的理解可能并不完全正確。然而，在考慮治療心血管疾病時依然不能忽視它們[11]。

3 氧化應激發(fā)生的復雜分子機制――煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的中心作用

ROS主要來源于氧化還原酶，如NADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）氧化酶、黃嘌呤氧化酶、脂氧化酶和環(huán)氧合酶。同時，應該注意到這些來源（酶）之間的相互影響。目前認為NADPH氧化酶和黃素氧化酶將O2轉(zhuǎn)化為O2-?是這些事件的中心環(huán)節(jié)。產(chǎn)生ROS的氧化酶可以被其他來源的ROS修飾。一些氧化酶結構的變化導致NADPH氧化酶產(chǎn)生過量的ROS，而過量的ROS導致它們功能的異常，并進一步促進ROS的生成，形成氧化應激的惡性循環(huán)（圖1）。例如，巰基可逆的氧化隨后發(fā)生不可逆的蛋白水解修飾，轉(zhuǎn)換黃嘌呤脫氫酶（參與嘌呤代謝）轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生ROS的黃嘌呤氧化酶。這種轉(zhuǎn)變導致了分子量明顯的變化（圖1）。這種現(xiàn)象在許多血管疾病狀態(tài)、糖尿病、動脈粥樣硬化中被發(fā)現(xiàn)[3，12]。

許多因子如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、氧化LDL（Ox-LDL）、生長因子、細胞因子、趨化因子和血流紊亂可以增加NADPH氧化酶活性，導致超氧自由基的產(chǎn)生。O2-?含量的增加導致血管壁的變化和內(nèi)皮功能異常的發(fā)展。ROS的產(chǎn)生也依賴其他細胞氧化酶如黃嘌呤氧化酶或eNOS[5]

圖1 NADPH氧化酶在血管氧化應激和內(nèi)皮功能異常發(fā)病機制中的中心作用

ROS具有平行雙向活性，Nox蛋白可以發(fā)揮保護和損傷作用。ROS是調(diào)節(jié)血管張力、基因表達、增殖、遷移和分化的重要信號分子。另一個方面，心血管危險因素和血管疾病促進ROS的產(chǎn)生而加快動脈粥樣硬化、血管功能異常、高血壓、血管肥大和血栓的病理過程。因此，有效地抑制NADPH氧化酶對于理解其結構、活性和功能非常重要[13]。

4 NADPH氧化酶結構和激活

NADPH氧化酶家族包括多個同源物，它們的表達、結構和功能各異。簡要來說，這些同源物包括Nox1、Nox2、Nox3、Nox4、Nox5、Duox1和Duox2。Nox亞型包含一個FAD和NADPH結合位點，兩個血紅素分子和6個跨膜結構域。Duox亞型也包含同樣的結構域；然而，有一個7次跨膜的結構域并具有過氧化物酶同源性[14]。

NADPH氧化酶在不同的血管細胞中的表達各異。Nox1和Nox5分別主要表達于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞[15]。Nox2在內(nèi)皮細胞、外膜纖維細胞和血管平滑肌細胞中被發(fā)現(xiàn)。而上述所有細胞中均有Nox4的表達。重要的是在特定情況下，不同的類型細胞中一種以上的Nox亞型被激活，而促進氧化應激的發(fā)生，并且在一些情況下不同的Nox亞基可能相互作用。Nox3主要表達于內(nèi)耳，包括螺旋神經(jīng)節(jié)、耳庭和耳蝸上皮細胞。Duox1和Duox2表達水平很高，特別是在甲狀腺，參與了甲狀腺激素的氧化[14]。同系物分布部位的不同可能與它們在健康和疾病中發(fā)揮的作用不同相關。血管NADPH氧化酶，特別是Nox1、Nox2和Nox5，通過單一電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生ROS而主要產(chǎn)生O2-?。Nox4是一個例外，因為它的E環(huán)有一個特殊的改變，可以產(chǎn)生過氧化氫H2O2，盡管Nox4的生物學特征依然有爭議。H2O2是一個重要的血管擴張劑，它可以產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性舒張反應，并可降低小鼠的血壓。H2O2可增加內(nèi)皮細胞NOS的表達和活性，并可直接氧化蛋白激酶Giα亞基，產(chǎn)生血管舒張作用[15]。此外，目前認為Nox不同亞型在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中表達的部位不同。Nox4可以增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，在斑塊發(fā)展的早期階段Nox2似乎對動脈粥樣硬化的進展起關鍵作用，而Nox5也可表達于人類動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的位置[16]。

5 NADPH氧化酶信號通路和調(diào)節(jié)的復雜性

NADPH氧化酶的活性可被因子、激素、剪切應力、血流停止、凝血酶、5-羥色胺、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、組胺、緩激肽、溶血磷脂酸、佛波醇（PMA）、前列腺素F2α（PGF2α）和鞘氨醇1-磷酸等所影響。近期的研究重點是葡萄糖的刺激作用、高級糖化產(chǎn)物（AGE）、非酯化脂肪酸（NEFAs）、腫瘤壞死因子和氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）對NADPH氧化酶活性和表達的影響[17-18]。

刺激細胞膜表面的受體，如血管緊張素Ⅱ受體，可激活NADPH氧化酶。血管緊張素Ⅱ結合AT1受體后導致磷脂酶C（PLC）和磷脂酶D（PLD）的激活。兩者都可以產(chǎn)生二酰甘油（DAG），而PLC還可以產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）。DAG和IP3誘導了鈣離子的釋放，而激活蛋白激酶C（PKC）。PKC磷酸化p47phox亞基需要其他因子與該亞基的結合，而激活NADPH氧化酶。NADPH氧化酶同樣也可以通過脂性第二信使激活氧化酶[17]。

同樣有一些反饋機制使NADPH氧化酶的調(diào)節(jié)更加復雜。例如，過氧化氫激活c-Src（酪氨酸激酶，分子伴侶v-Src），這可能通過激活c-Abl或?qū)е卤砥どL因子受體（EGFR）反式激活（激活PI3-激酶產(chǎn)生PIP3）增強NADPH氧化酶活性，而對ROS的產(chǎn)生起正反饋作用。值得注意的是雖然NADPH氧化酶影響其他氧化酶產(chǎn)生的ROS，而它們自身的活性也可以被其他氧化酶產(chǎn)生ROS所影響[19]。

6 NADPH氧化酶激活的分子后果

超氧陰離子，NADPH氧化酶主要的產(chǎn)物，與NO反應產(chǎn)生過氧硝酸鹽，這是內(nèi)皮功能異常的主要特征性機制[20]。超氧陰離子可自發(fā)或酶促變?yōu)楦€(wěn)定的H2O2。過氧化氫可被轉(zhuǎn)化為活性氮和活性氯而攻擊LDL和HDL，促進斑塊的形成[21]。H2O2可影響蛋白激酶和磷酸酶。H2O2通過鈍化磷酸酶和激活一些蛋白激酶調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化。一個公認的例子是細胞內(nèi)ROS的增加可能抑制酪氨酸磷酸酶，并增加酪氨酸激酶活性。這可能導致絲裂原激活蛋白激酶（MAPKs）磷酸化。而Akt激酶（IP3-激酶下游）和半胱天冬酶-3激活涉及細胞凋亡過程，并被ROS調(diào)控[22]。

ROS主要通過在DNA結合域的關鍵氨基酸殘基上形成二硫鍵調(diào)控轉(zhuǎn)率因子活性或間接通過調(diào)節(jié)氧化還原信號通路（磷酸化/去磷酸化）而發(fā)揮作用。激活的蛋白-1（AP-1）通過MAPKs和NF-κB通路發(fā)揮作用，特別是通過ERK1/2和c-jun N-端蛋白激酶（JNKs）導致前-炎癥基因的表達，伴隨細胞因子和趨化因子的生產(chǎn)[23]。而NF-κB可誘導E-選擇素、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達而涉及單核細胞黏附到內(nèi)皮細胞和它們的激活[24]。

除了調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信號通路之外，ROS促進了DNS、脂質(zhì)和蛋白的損傷。ROS誘導DNA損傷激活poly（ADP-核糖）聚合酶（PARP），導致PKC激活和進一步增強NF-κB的活性[25]。

在上面描述的信號通路，涉及其他中間蛋白，如細胞內(nèi)還原因子（谷胱甘肽、過氧化氫酶、氧化酵素和SOD）[26]。

通過這些分子機制，ROS影響血小板聚集、單核細胞遷移、脂質(zhì)過氧化和氧化還原敏感性基因的表達。ROS也涉及調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能異常、血管平滑肌細胞（VSMC）生長、增殖、分化、凋亡、遷移和免疫反應。說明這些潛在的機制是發(fā)展新型治療動脈粥樣硬化和血管功能異常藥物最重要的第一步。

7 NADPH氧化酶靶點

激活NADPH氧化酶涉及復雜的機制，這些酶以不同活性水平被激活。首先，降低NADPH氧化酶的表達可以抑制其活性。通過阻斷其細胞溶質(zhì)亞單位轉(zhuǎn)移到細胞膜也可以降低NADPH氧化酶的活性。其他方式可能為通過使用PKC抑制劑阻止p47phox亞單位磷酸化，或通過阻止p47phox亞單位結合到其他亞單位。此外，通過減少信號傳導和抑制Rac1移位已經(jīng)被證實可以減少ROS的產(chǎn)生[5]。最后，需要特別重視的是策略目標不應該是抑制所有已知的氧化酶，而是抑制特定的NADPH氧化酶亞型。這些靶點可以幫助指導研究新型的NADPH氧化酶抑制劑。

ROS在調(diào)控血管組織的許多生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。近年隨著對氧化應激本質(zhì)認識的深入，對ROS在血管疾病中的意義也有了進一步的理解。NADPH氧化酶是血管中ROS的主要來源，因此對NADPH氧化酶的研究，將揭示血管疾病新的病理生理機制和防治途徑。

[參考文獻]

[1] Guzik B，Chwala M，Matusik P，et al. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human varicose veins [J]. Pol Arch Med Wewn，2011，121（9）：279-286.

[2] Gryglewski RJ，Palmer RM，Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor [J]. Nature，1986，320（6061）：454-456.

[3] Cahill-Smith S，Li JM. Oxidative stress，Redox signalling and endothelial dysfunction in ageing-related neurodegenerative diseases：a role of nadph oxidase 2 [J]. Br J Clin Pharmacol，2014，78（3）：441-453.

[4] Gao L，Mann GE. Vascular NAD （P）H oxidase activation in diabetes： a double-edged sword in redox signalling [J]. Cardiovasc Res，2009，82（1）：9-20.

[5] Guzik TJ，Harrison DG. Vascular nadph oxidases as drug targets for novel antioxidant strategies [J]. Drug Discov Today，2006，11（11-12）：524-533.

[6] Anderson D，Phillips BJ. Comparative in vitro and in vivo effects of antioxidants [J]. Food Chem Toxicol，1999，37（9-10）：1015-1025.

[7] Kim H，Bae S，Kim Y，et al. Vitamin C prevents stress-induced damage on the heart caused by the death of cardiomyocytes，through down-regulation of the excessive production of catecholamine，TNF-alpha，and ROS production in Gulo（-/-）Vit C-insufficient mice [J]. Free Radic Biol Med，2013，65：573-583.

[8] Heitzer T，Schlinzig T，Krohn K，et al. Endothelial dysfunction，oxidative stress，and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease [J]. Circulation，2001， 104（22）：2673-2678.

[9] Harrison DG，Gongora MC，Guzik TJ，et al. Oxidative stress and hypertension [J]. J Am Soc Hypertens，2007，1（1）：30-44.

[10] Miller ER3rd，Pastor-Barriuso R，Dalal D，et al. Meta-analysis： high-dosage vitamin e supplementation may increase all-cause mortality [J]. Ann Intern Med，2005，142（1）：37-46.

[11] Micheletta F，Natoli S，Misuraca M，et al. Vitamin E supplementation in patients with carotid atherosclerosis： reversal of altered oxidative stress status in plasma but not in plaque [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24（1）：136-140.

[12] Cai H，Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases： The role of oxidant stress [J]. Circ Res，2000，87（10）：840-844.

[13] Du Z，Yang Q，Liu L，et al. NADPH oxidase 2-dependent oxidative stress，mitochondrial damage and apoptosis in the ventral cochlear nucleus of D-galactose-induced aging rats [J]. Neuroscience，2015，286：281-292.

[14] Bedard K，Krause KH. The nox family of ROS-generating NADPH oxidases： physiology and pathophysiology [J]. Physiol Rev，2007，87（1）：245-313.

[15] Takac I，Schroder K，Brandes RP. The nox family of NADPH oxidases： friend or foe of the vascular system？ [J]. Curr Hypertens Rep，2012，14（1）：70-78.

[16] Guzik TJ，Chen W，Gongora MC，et al. Calcium-dependent Nox5 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase contributes to vascular oxidative stress in human coronary artery disease [J]. J Am Coll Cardiol，2008，52（22）：1803-1809.

[17] Ray R，Shah AM. NADPH oxidase and endothelial cell function [J]. Clin Sci（Lond），2005，109（3）：217-226.

[18] Mouzaoui S，Djerdjouri B，Makhezer N，et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced colitis increases NADPH oxidase 1 expression，oxidative stress，and neutrophil recruitment in the colon： preventive effect of apocynin [J]. Mediators Inflamm，2014，2014：312484.

[19] Rouaud F，Romero-Perez M，Wang H，et al. Regulation of NADPH-dependent nitric oxide and reactive oxygen species signalling in endothelial and melanoma cells by a photoactive nadph analogue [J]. Oncotarget，2014，5（21）：10650-10664.

[20] Guzik TJ，West NE，Pillai R，et al. Nitric oxide modulates superoxide release and peroxynitrite formation in human blood vessels [J]. Hypertension，2002，39（6）：1088-1094.

[21] Lyle AN，Griendling KK. Modulation of vascular smooth muscle signaling by reactive oxygen species [J]. Physiology（Bethesda），2006，21：269-280.

[22] Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth，death，and survival： a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling [J]. Circ Res，2000，87（3）：179-183.

[23] Sato A，Okada M，Shibuya K，et al. Pivotal role for ros activation of p38 MAPK in the control of differentiation and tumor-initiating capacity of glioma-initiating cells [J]. Stem Cell Res，2014，12（1）：119-131.

[24] Abe J，Berk BC. Reactive oxygen species as mediators of signal transduction in cardiovascular disease [J]. Trends Cardiovasc Med，1998，8（2）：59-64.

[25] Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications： a unifying mechanism [J]. Diabetes，2005，54（6）：1615-1625.

篇8

關鍵詞：糖尿病周圍神經(jīng)病變；胰激肽酶原；甲鈷胺；臨床療效

【中圖分類號】R458.5 【文獻標識碼】B 【文章編號】1674-7526（2012）12-0405-01

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病主要與微血管病變及山梨醇旁路代謝增強以致山梨醇增多等原因有關，其病變部位以周圍神經(jīng)最為常見，稱糖尿病周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變通常為對稱性分布，下肢較上肢嚴重，病情進展緩慢。

糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療主要針對發(fā)病機制和癥狀進行，針對發(fā)病機制的治療方法主要有控制高血糖、補充維生素、補充中肌醇、醛糖還原酶抑制劑、血管擴張劑、抗氧化劑和神經(jīng)營養(yǎng)因子等。其中胰激肽酶原和甲鈷胺分別為血管擴張劑和神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物，近期臨床廣泛應用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療。本文將對胰激肽酶原和甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床治療效果進行研究。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象：選取我院門診和住院病人共88例，均為2型糖尿病患者，診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷標準。其中51例應用口服降糖藥物治療，37例應用胰島素，F(xiàn)BG（空腹血糖）穩(wěn)定于7mmol/L左右，2hPBG（餐后2h血糖）穩(wěn)定于10mmol/L左右，HbA1c（糖化血紅蛋白）7%左右，伴有高血壓者口服ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）和/或CCB（鈣通道阻滯劑），將其血壓控制在140/90mmHg以下，排除藥物中毒、酒精中毒等其他原因所致的周圍神經(jīng)病變。88例患者均伴有不同程度的周圍神經(jīng)病變。

1.2 方法：選取我院2011年6月到2012年6月門診與病房糖尿病周圍神經(jīng)病變患者共88例，隨機分為兩組：干預組48例，胰激肽酶原片120 U日3次餐前口服，同時每日一次肌注甲鈷胺500μg；對照組40例，單用甲鈷胺500μg每日一次肌注。4周后比較兩組治療效果。兩組患者觀察前基本情況詳見表1。

表1 治療前干預組與對照組基本情況對照（M±SD）

1.3 效果評價

1.3.1 臨床癥狀和體征[1]：（1）痛覺過敏：主觀疼痛程度減輕及病變邊界縮小1cm以上為有效，主觀疼痛程度明顯減輕或病變邊界縮小3cm以上為顯效；（2）感覺減退：感覺平面比治療前降低1cm以上為有效，降低5cm以上為顯效；（3）膝跟腱反射好轉(zhuǎn)或恢復正常為有效；（4）腱反射無好轉(zhuǎn)為無效。

1.3.2 神經(jīng)誘發(fā)電位：所有受試者于治療前后均測定右側MCV（正中神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度）及SCV（正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度），右側MCV（腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度），SCV（腓淺神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度），分別對各組治療前后神經(jīng)傳導速度差異及治療后神經(jīng)傳導速度的組間差異進行顯著性檢驗[2]。

1.4 統(tǒng)計學分析：所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0統(tǒng)計分析軟件包處理，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（M±SD）表示，采用多因素方差分析（One-Way ANOVA）法比較各組間差異，以P

2 結果

兩組治療后FBG分別為（7.7±0.4）mmol/L和（7.9±0.3）mmol/L，血壓保持穩(wěn)定，與治療前比較均無顯著性差異（P>005）。治療過程中患者耐受良好，未見其他明顯不良反應。詳見表2、表3。

表2 治療前后干預組與對照組臨床癥狀與體征變化情況 例（%）

表3 治療前后干預組和對照組神經(jīng)傳導速度變化（s/m，M±SD）

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴重影響患者生活質(zhì)量及治療信心。胰激肽酶原為蛋白水解酶類，是激肽系統(tǒng)中的一個組成部分，具有血管擴張、改善微循環(huán)及防止血栓形成等作用，適用于糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等微循環(huán)障礙性疾病。甲鈷胺為內(nèi)源性的輔酶B12，對神經(jīng)元的傳導具有良好改善作用，可以輔助治療糖尿病神經(jīng)病變，但研究表明單獨應用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變效果并不理想[3]。本研究證明胰激肽酶原和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有較好效果。

參考文獻

[1] 施輝，秦文浩，印彤等. 凱時注射液與彌可保聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J].交通醫(yī)學，2008，17（5）

篇9

【關鍵詞】 糖尿病視網(wǎng)膜病變 尿激酶 活血化瘀中藥

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy,DR) 為糖尿病眼底特異性改變，是糖尿病較嚴重的微血管并發(fā)癥，已成為四大主要致殘致盲眼疾之一。以眼底出血、滲出、水腫、新生血管、玻璃體出血機化為主要病理改變，最終導致視網(wǎng)膜剝落而失明。目前西醫(yī)在基礎治療上，根據(jù)病情發(fā)展不同階段采用了激光凝固止血、改善循環(huán)、抗凝纖溶等措施，但療效尚不令人滿意，我們試用尿激酶聯(lián)合活血化瘀中藥治療DR 64例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

糖尿病診斷按照1999年WHO的2型糖尿?。═2DM）診斷標準［1］，DR眼底改變包括：視網(wǎng)膜微血管瘤；視網(wǎng)膜出血斑；硬性滲出斑；棉絮狀白斑，也稱軟性滲出；新生血管、纖維增殖和視網(wǎng)膜脫離。

1.2 病例選擇

2005年3月至2007年2月我院眼科納入64例（95眼）DR患者進行觀察，男36例，女28例；單純型視網(wǎng)膜病變57眼，增殖型視網(wǎng)膜病變38眼，年齡44歲～78歲，平均年齡（62.78±9.47）歲；糖尿病病程8.6 a～27.5 a；空腹血糖（FPG）(16.47±6.49)mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlC）8.9%～12.4%。視力≤0.50者54眼，視力＞0.5者41眼。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療

包括運動、飲食、糖尿病教育和檢測，藥物降糖，使血糖達標，血糖控制為FPG 4.5 mmol/L～6.5 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）＜10.0 mmol/L。支持治療包括應用蘆丁、安妥碘等。

1.3.2 尿激酶+中藥治療

尿激酶眼局部注射，將3 000 IU～5 000 IU尿激酶溶于1 ml生理鹽水中，于球周、球后、眉弓部位輪換注射，小劑量開始，1次/2 d，2周1個療程，在治療前和每療程結束后檢查眼底出血情況，有新鮮出血灶時停止注射，如果無繼續(xù)出血，行下一療程；中藥治療：川芎12 g，赤芍20 g，當歸20 g ，蒲黃10 g，五靈脂12 g，紅參6 g，15 g，枸杞15 g；諸藥加水，煎30 min，取汁250 ml,煎兩次混勻，分早晚服用，1劑/d，2周1個療程，休息3 d，進行下一療程，共8個～12個療程。

1.4 觀察內(nèi)容和方法

測定裸眼視力，眼底鏡觀察視網(wǎng)膜病理改變情況；血液流變指標，采用SH 210A全自動血流變儀測血流變；視網(wǎng)膜中央動靜脈血液流變指數(shù)，采用日立EUB-6500 彩色多普勒超聲診斷儀，記錄中央動脈收縮期峰值血流速度（PSV），舒張期最大血流速（EDV），中央動脈搏動指數(shù)（PI），中央靜脈回流速度（CRV）。

1.5 統(tǒng)計處理

定量資料以(±s)表示，自身前后對照采用t檢驗。

2 結果

2.1 裸眼視力和眼底

視力提高1行24眼，提高2行15眼，提高3行8眼，眼底病理改變（出血、滲出、水腫）減輕或消失74眼，無變化者18例，惡化者3例，提示在視網(wǎng)膜微循環(huán)改善的同時，視力也隨之提高。

2.2 血流變指標

見表1，治療后全血比黏度、血漿黏度和纖維蛋白原下降，自身對照差異有顯著性（P＜0.01），提示血流變血改變與活血化瘀中藥作用密切相關。表1 95眼DR治療前后血流變指標變化(略)

2.3 視網(wǎng)膜動靜脈血流參數(shù)變化

見表2，治療后中央動脈PSV、 EDV升高，PI 、CRV下降，差異有顯著性（P＜0.05或P＜0.01），表明活血化瘀中藥可改善視網(wǎng)膜微循環(huán)。表2 95眼治療前后視網(wǎng)膜動靜脈血流參數(shù)變化（略）

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為：視網(wǎng)膜動脈系統(tǒng)灌注壓降低，靜脈系統(tǒng)淤血，視網(wǎng)膜局部微循環(huán)障礙、缺血缺氧，嚴重者可導致不可逆的病理改變，改善血液的高凝狀態(tài)對視網(wǎng)膜病變，特別是早期單純性病變是有效的方法，纖溶系統(tǒng)激活物尿激酶小劑量眼周局部注射，即避免了全身用藥導致的出血傾向，又增加了眼局部的作用效果。

祖國醫(yī)學認為：消渴日久，傷精耗氣，氣陰不足，肝腎兩虧，瘀血阻絡，目失濡養(yǎng)，而致視物不清，甚至失明。方中川芎、赤芍、當歸活血化瘀，蒲黃、五靈脂即失笑散，具有活血不動血、抗凝與纖溶雙向調(diào)節(jié)作用，即可阻止急性期血管破裂造成的出血，又可促進瘀血的吸收，、枸杞滋陰補腎，養(yǎng)肝明目?，F(xiàn)代研究顯示：活血化瘀中藥具有改善微循環(huán)、降低血液高凝滯狀態(tài)、增加組織灌流量的作用，川芎有效成分川芎嗪能抑制平滑肌收縮，使血管舒張和改變血液流變特性達到改善血液循環(huán)的作用［2，3］?，F(xiàn)代醫(yī)學認為視網(wǎng)膜急性出血期應止血為主，禁用活血治療，因可使出血加重。但祖國醫(yī)學傳統(tǒng)理論認為：“見血休止血，首當祛瘀”?！梆鲅蝗?，則出血不止，新血不生”。我們認為，視網(wǎng)膜急性期出血的原因主要是血管破裂引起，而糖尿病患者血液本身就處于高凝狀態(tài)，如果此時應用大量止血藥，更增加了血液的濃、粘、聚、凝狀態(tài)，有可能在出血的基礎上又造成新的毛細血管堵塞，所以活血化瘀治療不可拘泥于西醫(yī)理論，應充分體現(xiàn)辨證論治的祖國醫(yī)學特點。

有研究表明：DR患者的視網(wǎng)膜PI反應血管阻力學特征，PI升高表明遠端血管床阻力大，血流量少，反之血流量增加［4］。本研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的收縮期血液峰值流速（PSV）較低，PI較高，說明DR發(fā)展到一定程度時，眼血流明顯減少，一方面可能與血糖升高后視網(wǎng)膜自身調(diào)節(jié)有關，另一方面可能是誘發(fā)和加重DR的危險因素之一，因此預防DR應在早期控制血糖基礎上，改善眼部循環(huán)。導升明是目前西醫(yī)公認的改善眼循環(huán)的藥物，但其療效不甚理想，我們應用中西醫(yī)結合治療，結果顯示血流變指標、視網(wǎng)膜血流參數(shù)改善，部分患者視力提高，說明此方案療效肯定，但也應該認識到DR仍屬于難治性疾病，目前尚沒有理想的治療措施，還應該繼續(xù)探討更為有效的優(yōu)化方案，最大限度地保護患者殘存的視力功能。

【參考文獻】

［1］許曼音.糖尿病學［M］.上海：上?？茖W技術出版社，2003：16?17.

［2］川芎嗪注射液對肺心病血液流變的影響［J］.中國微循環(huán)，2002，6（4）：213?214.

篇10

【摘要】目的觀察尿激酶對冠心病單純舒張功能不全的療效。方法用尿激酶每日10萬u靜脈滴注觀察一周。結果大部分呼吸困難消失肺部音減少或消失，x線胸片示肺淤血改善。超聲心動圖舒張期二尖瓣E峰和A峰速度比vE／EA由1。結論小劑量尿激酶對舒張性心功能不全有效。

【關鍵詞】尿激酶；冠心病；舒張功能不全

尿激酶在應用于急性冠脈綜合征中是有效的，特別是在應用于心肌梗死急性期的溶栓治療效果是肯定的，并且在穩(wěn)定型心絞痛中應用此藥也有一些報道，監(jiān)于此選擇了一些單純性舒張功能不全的病例，應用小劑量尿激酶進行觀察，結果發(fā)現(xiàn)是有效的。

1　資料與方法

1.1　病例選擇

按WHO冠心病診斷標準選擇冠心病患者，單純心舒張功能不全的診斷均符合下列條件：①臨床存在已知病因；②有呼吸困難的癥狀；③x線檢查心影正常，但有肺瘀血的征象；④超聲心動圖檢查左室大小正常EF>50％；⑤超聲心動圖，二尖瓣舒張期E峰和A峰速度之比即：VE／VA

1.2　治療藥物

治療組應用尿激酶每天1 0萬u加入生理鹽水250ml中靜脈注射連用1周，同時應用腸溶阿司匹林每日100 mg，消心痛每次1 0 mg每日3次。對照組應用，阿司匹林每日1 00 mg，消心痛每次10 mg每日3次。兩組對有高血壓及高血糖者均應用相同的降壓、降糖藥物。未用其他改善心功能不全的藥物。

1.3　觀察方法及指標

于用藥前后分別聽診肺部濕性音和第三心音、呼吸頻率、測定心率和血壓，用超聲心動圖測定二尖瓣舒張期E峰和A峰速度比值(VA／VE)及EF值，觀察兩組的藥物副作用。心功能分級法按照kill：P分級法，I級無S3或肺部音，II級有s3及／或肺部噦音

1.4　療效評定

顯效：肺部音減少80％以上，VE／VA>1；有效：肺部音減少50％～80％；1_O

1.5　統(tǒng)計方法

參照醫(yī)學統(tǒng)計方法中的t檢驗，卡方檢驗計算公式進行統(tǒng)計學處理各有關數(shù)據(jù)。P

2　結果

2.1　對冠心痛舒張功能不全的效果評定 兩組間總有效率比較P

2.2　心舒張功能的比較

表3顯示小效量尿激酶治療組心舒張功改善，療程結束時無一例心功能惡化，而對照組有2例心功能進一步降低由II級變?yōu)镮II級。

2.3　其他

治療組和對照組的血脂、血糖、肝腎功能測定在治療前后均無明顯變化，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應。

3　討論

3.1　心臟舒張功能不全的機制，大體上可分為二大類：一種是主動舒張功能障礙，其原因是因為Ca2+不能及時地被肌漿網(wǎng)回攝及泵出胞外，因為這兩種過程均為耗能過程，所以當能量供應不足時主動舒張功能即受影響。如冠心病有明顯缺血時，在出現(xiàn)收縮功能障礙前即出現(xiàn)舒張功能障礙。