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篇1

［關(guān)鍵詞］西方民族音樂學(xué)；民族主義；人類學(xué)；比較音樂學(xué)；后現(xiàn)代主義

［中圖分類號］J607 ［文獻標(biāo)識碼］A ［文章編號］1005-3115（2011）06-0088-03

一、早期醞釀

從文藝復(fù)興開始出現(xiàn)了民族音樂學(xué)的濫觴，歷時300年。自15世紀(jì)哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸開始?xì)W洲發(fā)達資本主義國家的傳教士、殖民官員以及人類學(xué)家、文化學(xué)家等相繼進入了拉丁美洲、非洲、亞洲等殖民地，其中一些對音樂感興趣的人開始用西方音樂學(xué)家的觀點和方法記錄當(dāng)?shù)厝说囊魳泛臀璧?。如法國作家蒙田的《食人的蠻族部落》、德國博物學(xué)家基歇爾的《世界音樂》、法國民族學(xué)家拉菲陶的《美洲蠻族部落習(xí)俗――原始時代習(xí)俗比較》法國傳教士錢德明的《中國音樂古今錄》。這些著作的創(chuàng)作者雖不是音樂學(xué)家，但他們以局外人的眼光觀察非歐音樂，創(chuàng)造了一個全新的“他者”概念，即非歐世界，有著不同于歐洲的歷史與文化。他們將歐洲音樂與非歐音樂加以比較，產(chǎn)生了對音樂進行比較研究的方法。

歸根結(jié)底，比較音樂學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展是歐洲殖民主義興起和擴張的產(chǎn)物。它動搖了西方音樂文化的主宰地位，在歐洲的音樂話語中為非歐洲音樂確立了一席之地；同時也豐富了歐洲的文化內(nèi)涵。

二、比較音樂學(xué)的崛起

（一）比較音樂學(xué)的代表人物

在比較音樂學(xué)崛起的同時，民族主義、人類學(xué)的研究也初現(xiàn)端倪。為了更好地了解這一文化歷史背景，首先應(yīng)該了解幾個代表人物：

其一，阿德勒。1885年，阿德勒的《音樂學(xué)的范圍、方法及目標(biāo)》一文運用了比較解剖學(xué)、地理學(xué)的方法，比較音響產(chǎn)品，尤其是比較了各民族、國家、地區(qū)的民歌，并按其不同特點分類整理。阿德勒以這種比較的概念創(chuàng)立了一門新學(xué)科――比較音樂學(xué)。

其二，埃利斯。作為實證主義音樂學(xué)，比較音樂學(xué)研究的工具除了愛迪生唱機外，就是埃利斯的音分制，這種研究方法使音樂研究領(lǐng)域內(nèi)對各民族音樂體系進行精確比較得以實現(xiàn)，使研究者對多民族的音樂在物理聲學(xué)方面有了更精確的認(rèn)識，為以后的進一步研究奠定了科學(xué)的基礎(chǔ)。

其三，具有代表性的比較音樂學(xué)家還有被稱為“德國學(xué)派”的施圖普夫、霍恩博斯特爾、薩克斯等。施圖普夫、霍恩博斯特爾的研究領(lǐng)域主要是音響收集及其音體系測定方面；薩克斯的研究領(lǐng)域主要是樂器學(xué)方面，創(chuàng)立了樂器分類法。

其四，巴蒂斯安、格雷布納。地理學(xué)也為比較音樂學(xué)提供了重要思想來源。1860年，德國人類學(xué)家巴蒂斯安首先提出了“地理區(qū)”概念。受這一思想的影響，20世紀(jì)初，德國人類學(xué)家格雷布納由此提出了“文化圈”、“文化層”以及“傳播論”的說法。他認(rèn)為，具有相似物質(zhì)、精神文化的民族同屬于一個文化圈，圈與圈的相疊就構(gòu)成了文化層，每種文化現(xiàn)象都是某一地方產(chǎn)生并向四周傳播的。這就為音樂文化的研究提供了研究線索和方法。

（二）民族主義的興起

比較音樂學(xué)在西歐興起之時，隨著東歐掀起的民族獨立運動，東歐各國民族音樂的代表人物，為了對抗德奧音樂的主宰地位，紛紛開始搜集民歌。他們不但改編民歌，而且研究民歌和其他民間音樂作品，為民族音樂學(xué)的形成和建設(shè)做出了巨大貢獻。

民族主義的興起亦與以下幾個代表人物息息相關(guān)：

其一，匈牙利作曲家巴托克。他把西歐作曲技法和匈牙利民歌音樂語言相結(jié)合，形成了自己獨特的風(fēng)格，他一生搜集、整理了近萬首各民族歌曲，寫出了許多卓越的論文和專著，為匈牙利民間音樂研究做出了不可磨滅的貢獻。

其二，羅馬尼亞的布勒伊洛尤。他在搜集和整理羅馬尼亞民歌的同時，批判柏林學(xué)派的比較音樂學(xué)家不注重歐洲的民間音樂，而只專注于“非歐音樂”。他強調(diào)研究“原始的、未開化的自然節(jié)奏體系和音體系”，主張“原汁原味”的傳統(tǒng)特征。但從總的方面來看，布勒伊洛尤并沒有擺脫柏林學(xué)派的樊籬，雖有一些貢獻，但還是沒有形成氣候，二戰(zhàn)后逐漸匯入西方民族音樂的潮流之中。

（三）美國人類學(xué)的發(fā)展

在柏林學(xué)派和東歐音樂民俗學(xué)發(fā)展的同時，美國比較音樂學(xué)也有了長足的發(fā)展。

在美國，以博阿斯為代表的一批人類學(xué)家、音樂學(xué)家開始更多地從文化背景中去研究非歐洲地區(qū)及其各民族的音樂傳統(tǒng)，他們重視實地考察和音樂與社會、經(jīng)濟及文化方面的聯(lián)系，從強調(diào)音樂文化意義的角度，為這一學(xué)科的發(fā)展做出了貢獻。

博阿斯受到自然史博物館標(biāo)本系列的影響，引入了“文化區(qū)” 的概念，他的學(xué)生霍爾措格將這一區(qū)域劃分方法應(yīng)用于音樂風(fēng)格的劃分中，并有了進一步的發(fā)展，鑒于這種在研究方法和思路上表現(xiàn)出的新特點，民族音樂學(xué)家把他們稱之為“美國學(xué)派”。

美國音樂學(xué)界在思想上受美國民族學(xué)鮑亞士學(xué)派的影響很大。此學(xué)派主張文化相對論，認(rèn)為各種族一律平等，沒有優(yōu)劣之分，任何一個民族或部落都有自己的邏輯、社會理想、世界觀和道德觀；人們不應(yīng)該用自己的一套標(biāo)準(zhǔn)去衡量其他民族的文化，必須研究每一個民族的特點，并尊重每一個民族的文化，這些思想對以后民族音樂學(xué)的建立有很大的影響。

由于二戰(zhàn)的爆發(fā)，柏林學(xué)派的許多著名學(xué)者，如薩克斯、考林斯基、巴托克等都移居美國，促成了柏林學(xué)派和美國學(xué)派的融合。同時，由于音響、錄音和攝影技術(shù)的進步，促進了比較音樂學(xué)的發(fā)展，為民族音樂學(xué)的產(chǎn)生打下了基礎(chǔ)。

孔斯特的《民族音樂學(xué)》是一本具有劃時代意義的著作，他在這本書中建議用“民族音樂學(xué)”取代“比較音樂學(xué)”，因為取代以后對學(xué)科的發(fā)展有以下益處：

首先，它打破了只研究非歐音樂的局限，把研究范圍擴大到歐洲音樂；其次，它打破了僅偏重音樂自身特點的局限，在研究方法上更多地注意從音樂的文化背景和成長環(huán)境入手去觀察的其特征；再次，它以文化相對論為基礎(chǔ)，反對“歐洲音樂中心論”，主張把各民族、各地區(qū)的音樂文化當(dāng)作不同的、獨特的音樂區(qū)來尊重和對待，并按其自身發(fā)展規(guī)律去研究、探討。

由于民族音樂學(xué)是民族學(xué)和音樂學(xué)的交叉學(xué)科，所以自形成之后就有兩種不同的傾向：一部分人更強調(diào)其音樂學(xué)的方面，另一部分人卻側(cè)重民族學(xué)即文化人類學(xué)的性質(zhì)。在美國，孔斯特強調(diào)前者，而梅里亞姆卻強調(diào)文化人類學(xué)的性質(zhì)。

20世紀(jì)50年代，胡德成為美國民族音樂學(xué)的學(xué)科帶頭人，他的最大貢獻就是創(chuàng)造了“雙重音樂能力”理論，他認(rèn)為，只有通過實踐，才能了解音樂本身，才能對這種音樂進行描述和研究。因此，他要求學(xué)生能夠演奏一種音樂文化中的樂器，這樣才可以更深刻地了解音樂文化。胡德把美國民族音樂學(xué)從人類學(xué)傾向引向音樂學(xué)的方向，這也引起了美國人類學(xué)家的不滿。

梅里亞姆認(rèn)為：“民族音樂學(xué)可從兩個方向來研究，人類學(xué)和音樂學(xué)，最終目標(biāo)是融合二者。”但看看以往民族音樂學(xué)的文獻，大多數(shù)著述都僅研究音樂本身，沒有提及音樂所產(chǎn)生的文化背景，只強調(diào)音樂學(xué)的因素，而不顧人類學(xué)的因素，民族音樂學(xué)的人類學(xué)方面不夠發(fā)達。因此，梅里亞姆作了《音樂人類學(xué)》一書，“試圖填補民族音樂學(xué)中的這一空白，提供研究作為人類行為的音樂的理論框架，說明來自人類學(xué)并有助于音樂學(xué)的幾種行為過程，增加對行為研究的知識”，在書中其提出了三分模式認(rèn)為音樂的概念與價值觀指導(dǎo)人們的行為（包括身體―社會―語言行為），這些行為產(chǎn)生音樂產(chǎn)品，而音樂產(chǎn)品――樂音反過來又影響人們的概念與價值觀；若產(chǎn)品成功，則音樂傳統(tǒng)由此得以維持，若人們對產(chǎn)品持否定態(tài)度，則概念與行為都會變化，產(chǎn)生出不同的產(chǎn)品，音樂傳統(tǒng)發(fā)生變化。梅里亞姆的實證主義和文化相對主義是以田野工作為基礎(chǔ)的，他尤其強調(diào)田野工作。

三、語言學(xué)的傾向

20世紀(jì)60年代，美國音樂學(xué)界興起了以結(jié)構(gòu)主義――符號學(xué)為分析模式的潮流，這一潮流在70年代達到高峰，一直延續(xù)到80年代。

民族音樂學(xué)的結(jié)構(gòu)主義――符號學(xué)分析模式源自結(jié)構(gòu)主義語言學(xué)， 20世紀(jì)50年代末法國人類學(xué)家列維•施特勞斯借鑒語言學(xué)的理論開創(chuàng)了這一學(xué)派。列維•施特勞斯認(rèn)為，以前人類學(xué)研究的主要缺點是只看到文化現(xiàn)象的內(nèi)容，而沒有看到它的結(jié)構(gòu)。他在《結(jié)構(gòu)人類學(xué)》一書中指出，語言中的詞匯、語法等是語言符號的系統(tǒng)，而人類的習(xí)俗、儀式與社會行為則是文化上的系統(tǒng)；語言過程反映了人類文化的形式，而這種文化形式正是人類本性的反映。

在民族音樂學(xué)研究中運用了結(jié)構(gòu)主義――符號學(xué)分析方法中的兩種不同的語言學(xué)方法：一是音位學(xué)――分布主義的方法，即先將音樂結(jié)構(gòu)分割成最小的形式單元，再檢驗這些單元的異同，并加以歸類，從而得出音樂的分布情況；二是生成轉(zhuǎn)換法，即先找出旋律骨架或旋律構(gòu)成原則，進而找出音樂的語法，并轉(zhuǎn)換成旋律的即興演唱、演奏方式及各種變體。概括來講，美國民族音樂學(xué)從博阿茲到胡德再到梅里亞姆，建立了一個否定之否定的發(fā)展過程，即人類學(xué)―音樂學(xué)―人類學(xué)。與其說是兩種學(xué)科的對立還不如說是相互磨合和滲透。博阿茲以人類學(xué)起家，但他的弟子為該學(xué)派注入了不少音樂學(xué)因素，而這些因素的增長又導(dǎo)致了民族音樂學(xué)的誕生。胡德的民族音樂學(xué)雖有人類學(xué)因素，但畢竟是音樂學(xué)學(xué)科，二者仍然不平衡。梅里亞姆又提出了音樂人類學(xué)，欲求得二者的平衡，但結(jié)果卻促進了人類學(xué)在學(xué)科內(nèi)大發(fā)展。

四、受后現(xiàn)代主義思潮影響的音樂人類學(xué)

從形式上講，后現(xiàn)代主義是一股源自現(xiàn)代主義但又反叛現(xiàn)代主義的思潮，它與現(xiàn)代主義之間是一種既繼承又反叛的關(guān)系。從內(nèi)容上看，后現(xiàn)代主義是一種源于工業(yè)文明、對工業(yè)文明的負(fù)面效應(yīng)的思考與回答，是對現(xiàn)代化過程中出現(xiàn)的剝奪人的主體性、感覺豐富性的死板僵化、機械劃一的整體性、同一性等相關(guān)內(nèi)容的批判與解構(gòu)，也是對西方傳統(tǒng)哲學(xué)的本質(zhì)主義、基礎(chǔ)主義、“形而上學(xué)”、“邏各斯中心主義”等的批判與解構(gòu)。從實質(zhì)上說，后現(xiàn)代主義是對西方傳統(tǒng)哲學(xué)和西方現(xiàn)代社會的糾正與反叛，是一種在批判與反叛中未免會走向另一極端――懷疑主義和虛無主義的一種思想潮流。

20世紀(jì)60年代以來，隨著經(jīng)濟、科技、政治的發(fā)展，現(xiàn)代西方社會進入了后工業(yè)階段，現(xiàn)代西方的文化也推進到了后現(xiàn)代主義。這是一個多種思想碰撞雜交的時代，這一時期的思潮主要有：第一，法國哲學(xué)家德里達多元性思維方式，這一思想稱為解構(gòu)主義；第二，法國思想家?？绿岢龅暮蠼Y(jié)構(gòu)主義思想；第三，西方思潮。但最引人注目的是西方文化霸權(quán)的批判和思潮的興起。

后現(xiàn)代主義思潮進入民族音樂學(xué)可分為兩個階段：20世紀(jì)80年代的女權(quán)主義音樂研究以及20世紀(jì)80年代末期以音樂民族志“反思性寫作”為契機的新歷史主義文化整體批判模式。

女權(quán)主義音樂研究反對研究中的男性中心偏見，在文化內(nèi)重新界定婦女的地位，專門研究社會性別與音樂行為的關(guān)系。這是女權(quán)運動和人類學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物。

20世紀(jì)80年代后半期的文化人類學(xué)反思性寫作成為后現(xiàn)代思潮更大規(guī)模介入民族音樂學(xué)的導(dǎo)火線，學(xué)者們開始反思從殖民擴張時代所繼承下來的對世界音樂文化的表述方法及政治動機。批判西方制度、思想體系、歐洲中心論“權(quán)威，重建學(xué)科”這一思潮所涉及的學(xué)科主要有音樂的認(rèn)同作用、他者的音樂文化、音樂傳統(tǒng)的變化、音樂工業(yè)與大眾媒體、城市民族音樂學(xué)與流行音樂等。

五、民族音樂學(xué)發(fā)展脈絡(luò)

綜上所述，民族音樂學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)如下：

［參考文獻］

［1］湯亞汀.音樂人類學(xué)：歷史思潮與方法論［M］.上海：上海音樂學(xué)院出版社，2008.

［2］馬爾庫斯，費徹爾，陸曉禾譯. 結(jié)構(gòu)人類學(xué)［M］.上海：上海譯文出版社，1995.

［3］董維松，沈洽編. 民族音樂學(xué)譯文集［M］.北京：中國文聯(lián)出版社，1985.

篇2

[關(guān)鍵詞] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；醫(yī)學(xué)研究生；培養(yǎng)

[中圖分類號] R394；G642 [文獻標(biāo)識碼] A [文章號] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表講話，呼吁美國要增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費，推動個體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個體醫(yī)療方案，拉開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大幕。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐發(fā)展的方向，必將在不遠(yuǎn)的將來惠及國民健康及疾病防治?；蚪M學(xué)研究是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生利用基因組學(xué)進行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學(xué)教學(xué)模式的調(diào)整進行初步探討。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技，依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點，在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷，從而對患者進行個性化精準(zhǔn)治療，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫(yī)療模式[1]。精確、準(zhǔn)時、共享、個體化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的四要素。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊列研究和多種組學(xué)研究，尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學(xué)等手段進行臨床轉(zhuǎn)化，達到個體化的精準(zhǔn)醫(yī)療[2]。如何將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化，服務(wù)于臨床實踐，將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下需要著重思考的問題。

篇3

關(guān)鍵詞: 基因組學(xué) 教學(xué)實踐 教學(xué)模式

人類基因組計劃的成功實施與完成標(biāo)志著基因組學(xué)的誕生,她是一門新興起的生命科學(xué)邊緣學(xué)科。以人類基因組測序完成為標(biāo)志,基因組生物學(xué)的研究重點由結(jié)構(gòu)基因組學(xué)轉(zhuǎn)向以蛋白質(zhì)組學(xué)為重要研究領(lǐng)域之一的功能基因組學(xué)?；蚪M學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究的實施與發(fā)展又孕育了生物信息學(xué)這一新興交叉學(xué)科的產(chǎn)生與發(fā)展?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)是基因組生物學(xué)的非常重要的研究領(lǐng)域,它們的發(fā)展息息相關(guān),相輔相成,且與人類起源、疾病(如癌癥、肌營養(yǎng)不良癥、家族遺傳病等)預(yù)測診斷治療、新藥物新疫苗開發(fā)、生物武器鑒定、長壽與衰老死亡等許多方面有著重要關(guān)系,成為當(dāng)今生命科學(xué)的熱點與前沿。廣義上,基因組學(xué)包含了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、比較基因組學(xué)、生物信息學(xué)等方面的內(nèi)容。因此,該課程是一門生物學(xué)前沿課程和交叉課程,對于豐富生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)學(xué)生知識面,完善知識結(jié)構(gòu)和提高創(chuàng)新能力都有著重要影響。我就近幾年來關(guān)于基因組學(xué)的教學(xué)實踐談幾點體會,并對革新課堂教學(xué)模式進行了初步嘗試。

一、教材

教材是一門課程的主要教學(xué)參考書,是確保教學(xué)過程系統(tǒng)性、規(guī)范性的關(guān)鍵,對教學(xué)效果有重要影響。基因組學(xué)是一門新興起的生命科學(xué)邊緣學(xué)科,我國許多高校的生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)課程設(shè)置中都將其設(shè)為專業(yè)限選課或選修課,如華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)、重慶郵電大學(xué)等。本課程也是我校生物技術(shù)專業(yè)的一門專業(yè)限選課。在考察了有關(guān)基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開課實際后,我們選了結(jié)構(gòu)體系比較完整、內(nèi)容深淺適宜、覆蓋面較全的復(fù)旦大學(xué)楊金水編著的《基因組學(xué)(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學(xué)出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對應(yīng)的參考教材的使用更方便了學(xué)生對專業(yè)名詞的理解和把握,有助于學(xué)生對專業(yè)英文文獻的查閱和利用,便于跟蹤學(xué)科前沿,擴充知識面,豐富學(xué)生視野。

二、教學(xué)內(nèi)容

基因組學(xué)是從整體上對生物基因組中所有DNA進行測序、拼裝和序列分析的一門科學(xué),其研究對象涉及包括原核生物和真核生物在內(nèi)的所有生命體?；蚪M測序的前提是進行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄本圖譜制作。測序后核苷酸序列分析主要是進行序列闡釋,包括基因預(yù)測、各種類型重復(fù)序列鑒定與功能性MicroRNA的預(yù)測,等等。最后是進行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學(xué)的主要教學(xué)內(nèi)容包括基因組的基本結(jié)構(gòu)及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測序,基因組序列解讀,基因組內(nèi)基因的表達和調(diào)控,染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與基因表達調(diào)控,基因組活性的調(diào)控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進化,等等,并結(jié)合當(dāng)今基因組學(xué)研究的前沿進行有選擇性的、重點的專題介紹,使學(xué)生不但能系統(tǒng)學(xué)習(xí)基因組學(xué)的必備知識,而且能對本學(xué)科發(fā)展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學(xué)生的相關(guān)知識并拓寬學(xué)生的知識面,為今后的就業(yè)與創(chuàng)業(yè)打下良好的基礎(chǔ)。

三、教學(xué)方法

近年來我國多數(shù)高校本科各專業(yè)培養(yǎng)方案普遍采取的是多課程、少學(xué)時的模式,使多數(shù)課程學(xué)時嚴(yán)重不足[1-2]。就基因組學(xué)課程來講,多數(shù)內(nèi)容是生命科學(xué)研究的前沿與熱點,而且對于多數(shù)本科生來說不容易理解和接受,這客觀上需增加學(xué)時進行詳細(xì)闡述。一方面教學(xué)大綱規(guī)定的學(xué)時嚴(yán)重不足,而另一方面教學(xué)實踐上又確實需要增加學(xué)時來完成“解惑”的任務(wù),怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據(jù)學(xué)生已經(jīng)學(xué)過的相關(guān)課程,對課程內(nèi)容進行精選而且課程骨架知識體系又不被破壞,制定詳細(xì)的教學(xué)計劃,講課方法根據(jù)內(nèi)容進行有針對性選取,教學(xué)手段以多媒體輔助教學(xué)為主,并輔以必要的板書。

我在講課實踐中采取的是重點內(nèi)容(如基因組作圖與測序、功能基因組學(xué)中的表觀遺傳學(xué)部分、基因組進化中的端粒復(fù)制與基因組穩(wěn)定性及基因組進化的機制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識點上輔以啟示法、討論法教學(xué),如在講到表觀遺傳學(xué)的座位控制區(qū)LCR(Locus Control Region)功能的內(nèi)容時,我設(shè)計了圖片(圖1、2),在講解時PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進行討論,最后推而廣之――研究一段待測DNA的功能時大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學(xué)生自己總結(jié)出共性的東西的綜合教學(xué)法,極大地提高了學(xué)生課堂參與的積極性、主動性和創(chuàng)造性,取得了很好的教學(xué)效果。期末,學(xué)生的成績較好,而且學(xué)生對教學(xué)效果評價很高,達到優(yōu)秀等次。

對于基因組學(xué)課程和分子生物學(xué)、生物化學(xué)等相關(guān)課程相交叉的內(nèi)容,則以提問法為主要講課手段,以將知識點前后貫通為主要目標(biāo)進行教學(xué),并適當(dāng)加快教學(xué)進度。對于一些次要的、擴充性內(nèi)容則以課堂講授法為主,點到為止,但要求學(xué)生課下自讀。對于一些最近發(fā)展起來的新技術(shù)、新方法、新領(lǐng)域,則以專題的形式進行教學(xué),以1―4學(xué)時的時間為宜,并以國內(nèi)外權(quán)威期刊雜志如《科學(xué)通報》、《中國農(nóng)業(yè)科學(xué)》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關(guān)文章主要教學(xué)參考資料,確保專題教學(xué)的新穎性、權(quán)威性。

四、教學(xué)模式

教學(xué)模式是圍繞教學(xué)目標(biāo)在一定的教育思想指導(dǎo)下形成的相對穩(wěn)定的教學(xué)范型,是人們在長期的教學(xué)實踐中不斷總結(jié)、改進而逐步形成的,對教學(xué)效果有著重要影響。[3]近些年來,隨著新的教育教學(xué)思想不斷涌現(xiàn),以及人們對教育教學(xué)認(rèn)識的不斷深化,許多新的教學(xué)模式產(chǎn)生了,如愉快教學(xué)模式、自學(xué)輔導(dǎo)教學(xué)模式、探究研討教學(xué)模式、主體性教學(xué)模式等。[4]雖然這些教學(xué)模式體現(xiàn)了新時期素質(zhì)教育的要求,但仍拘泥于固定場所的課堂教學(xué)模式。

1969年,美國的神經(jīng)病學(xué)教授Barrows在加拿大的McMaster大學(xué)創(chuàng)立了PBL教學(xué)模式,即以問題為學(xué)習(xí)基礎(chǔ)(Problem-Based Learning,PBL)的教學(xué)模式[5]。PBL教學(xué)模式以具體疾病為基礎(chǔ),緊密結(jié)合臨床實踐,提倡以學(xué)生為中心、教師為引導(dǎo)的小組討論式教學(xué)。其核心問題由多學(xué)科教學(xué)人員和相關(guān)臨床?？迫藛T共同設(shè)計,建立完善的學(xué)習(xí)模塊,制定出某一病例的PBL手冊,提供給各討論小組。根據(jù)討論的問題與學(xué)習(xí)深度的不同將教學(xué)分為初級、中級、高級三個水平,初級水平的病例為模擬的標(biāo)準(zhǔn)病人(Standard Patient,SP),中高級的病例則為真實病人(Real Patient,RP)。在教室或醫(yī)院,由教師、學(xué)生、模擬病人(或真實病人)組成學(xué)習(xí)的虛擬或真實場景,進行三段討論式教學(xué),即提出問題,討論自學(xué)建立假設(shè),討論自學(xué)解疑,論證假設(shè)。每一模塊學(xué)習(xí)結(jié)束后進行測試、考核,最后進行總評。不難看出,與傳統(tǒng)的知識傳授型教學(xué)模式相比,PBL教學(xué)模式調(diào)動了學(xué)生主動學(xué)習(xí)的積極性,有利于提高學(xué)生的表達能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生團隊精神和協(xié)作能力;有利于培養(yǎng)學(xué)生的臨床思維;PBL教學(xué)模式使實用性知識的傳授更加得到重視;由于評估體系科學(xué),能準(zhǔn)確評估教學(xué)效果。目前,該教學(xué)模式已被世界上許多大學(xué)的醫(yī)學(xué)專業(yè)教育所廣泛采納。

受該教學(xué)模式啟發(fā),我認(rèn)為基因組學(xué)少部分教學(xué)內(nèi)容可以進行專題討論式教學(xué)模式探討。具體來講,就是首先與相關(guān)教師一塊兒設(shè)計每一個專題的核心問題,并提出應(yīng)達到的目標(biāo)要求,帶到課堂讓學(xué)生討論、發(fā)表意見,確定問題;之后,學(xué)生通過利用圖書館、網(wǎng)絡(luò)、知識講座等進行自學(xué)解疑,整理并寫出問題的解決方法,再進行課堂交流、討論;最后,通過討論進行歸納總結(jié)。當(dāng)通過課堂討論提出核心問題之后,學(xué)生甚至可以分組到相關(guān)實驗室參觀學(xué)習(xí),有條件的可以讓學(xué)生參與部分科研工作,這樣既可以讓學(xué)生將理論與實踐相結(jié)合,直接接觸前沿課題研究實際,又可以減輕教師科研中一些簡單的重復(fù)性勞動,提高科研設(shè)備的使用率。

五、結(jié)語

基因組學(xué)是伴隨著人類基因組計劃而誕生的一門新興學(xué)科,是當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿,與人類重大疾病分子機理、生物起源演化、新藥物新疫苗開發(fā)等許多重要問題息息相關(guān),對人類社會生活的許多方面都有重要影響。在我國許多高校的生物技術(shù)及其相關(guān)專業(yè)中基因組學(xué)是必開的一門課程,我就近幾年來的基因組學(xué)授課實踐經(jīng)驗進行了概括介紹,并就教學(xué)模式創(chuàng)新、改革提出了建議,希望能對兄弟院校相關(guān)專業(yè)學(xué)生的培樣及相關(guān)課程的任課老師有所裨益。

參考文獻:

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[3]方展勇.淺論課堂教學(xué)模式[J].廣西教育學(xué)院學(xué)報,2001,(3):35-39.

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篇4

藥物基因組學(xué)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關(guān)系的學(xué)科。

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在?；蚨鄳B(tài)性可通過藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)改變來影響物的作用。

基因多態(tài)性對藥代動力學(xué)的影響主要是通過相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面。與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多?；蚨鄳B(tài)性對藥效動力學(xué)的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個體對藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現(xiàn)為用藥后鎮(zhèn)靜時間的延長。

吸入與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)。

神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關(guān)。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態(tài)性是A118G和G2172T。可待因和曲馬多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關(guān)。

局部與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識到不同個體對藥物的反應(yīng)存在差異。的藥物基因組學(xué)研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應(yīng)的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據(jù)病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。

能夠準(zhǔn)確預(yù)測病人對麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應(yīng)，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。若能了解藥物基因組學(xué)的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據(jù)病人的不同基因組學(xué)特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應(yīng)的目的。本文對藥物基因組學(xué)的基本概念和常用的藥物基因組學(xué)研究進展進行綜述。

一、概述

二十世紀(jì)60年代對臨床麻醉過程中應(yīng)用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學(xué)（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展,可以說這門學(xué)科最早的研究就是從麻醉學(xué)開始的。

藥物基因組學(xué)(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關(guān)系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應(yīng)，并由此開發(fā)新的藥物和用藥方法的科學(xué)。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學(xué)”,1997年Marshall提出“藥物基因組學(xué)”。藥物基因組學(xué)是藥物遺傳學(xué)的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的學(xué)科。但藥物遺傳學(xué)主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學(xué)除覆蓋藥物遺傳學(xué)研究范疇外，還包括與藥物反應(yīng)有關(guān)的所有遺傳學(xué)標(biāo)志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領(lǐng)域更為廣泛[1,2,3]。

二、基本概念

1．分子生物學(xué)基本概念

基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關(guān)的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經(jīng)鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態(tài)性常可互換使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數(shù)字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數(shù)字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。

(2)對于單個基因密碼子導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉(zhuǎn)換的氨基酸的來標(biāo)記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質(zhì)中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉(zhuǎn)運蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關(guān)性[1,2,3]。

基因多態(tài)性可通過藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對藥物代謝動力學(xué)的影響

基因多態(tài)性對藥物代謝動力學(xué)

的影響主要是通過相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面[3,4,5,6]。

1、藥物代謝酶

與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細(xì)胞色素P-450（CYP45O）

物絕大部分在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化，參與反應(yīng)的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細(xì)胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細(xì)胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復(fù)雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應(yīng)CYP45O基因超家族內(nèi)的進化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標(biāo)阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續(xù)時間在個體間出現(xiàn)顯著差異。

2、藥物轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性

轉(zhuǎn)運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉(zhuǎn)運，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數(shù)種SNPs已經(jīng)被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對藥物效應(yīng)動力學(xué)的影響

物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產(chǎn)生不同的藥物效應(yīng)和毒性反應(yīng)[7,8]。

1、藍尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）

藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導(dǎo)致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現(xiàn)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導(dǎo)致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動子、內(nèi)含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應(yīng)也有差異，對阿片藥物的反應(yīng)也不同。

3、GABAA和NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質(zhì)門控離子通道，能夠調(diào)節(jié)多種物的效應(yīng)。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關(guān)，但尚未見與物敏感性有關(guān)的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報道，但尚未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的疾病。

（三）基因多態(tài)性對其它調(diào)節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學(xué)，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應(yīng)。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應(yīng)。鮮紅色頭發(fā)的出現(xiàn)幾乎都是黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）基因突變的結(jié)果。MC1R基因敲除的老鼠對的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數(shù)苯二氮卓類藥經(jīng)肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產(chǎn)物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細(xì)胞色素CYP2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現(xiàn)為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識消失的時間延長[9,10]。

五、吸入與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入的藥物基因組學(xué)研究主要集中于尋找引起藥物副反應(yīng)的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)，但其發(fā)生機制還不十分清楚[7,11]。

六、神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經(jīng)肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關(guān)。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點突變而導(dǎo)致一個氨基酸的改變，與應(yīng)用肌松劑后長時間窒息有關(guān)。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個等位基因)表達，會導(dǎo)致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復(fù)時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，16例發(fā)生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預(yù)先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應(yīng)用可以縮短術(shù)后恢復(fù)時間和降低醫(yī)療費用[6,12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應(yīng)用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關(guān)效應(yīng)—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物

代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6?？纱蛲ㄟ^CYP2D6轉(zhuǎn)化為它的活性代謝產(chǎn)物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，CYP2D6等位基因表達的數(shù)量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關(guān)，說明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報道顯示兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關(guān)。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質(zhì)，也是痛覺傳導(dǎo)通路上腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)的調(diào)控因子。研究證實Val158MetCOMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態(tài)性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內(nèi)源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應(yīng)體，主要經(jīng)肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產(chǎn)物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現(xiàn)日本人中CYP1A2基因存在6種導(dǎo)致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現(xiàn)可能對藥物代謝動力學(xué)的研究、個體化用藥具有重要意義[17,18,19]。

九、總結(jié)與展望

篇5

【關(guān)鍵詞】宏基因組學(xué)；微生物群落；遺傳物質(zhì)；口腔

【中圖分類號】Q781

【文獻標(biāo)志碼】A

宏基因組學(xué)認(rèn)為，生命研究的對象應(yīng)是生物環(huán)境中全部微小生物的基因組，即特定環(huán)境下所有生物遺傳物質(zhì)的總和。它包含了可培養(yǎng)的和不可培養(yǎng)的微生物的基因總和，微生物主要包括環(huán)境樣品中的細(xì)菌和真菌；因此，宏基因組學(xué)就是一種以環(huán)境樣品中的微生物群體基因組為研究對象，以功能基因篩選和測序分析為研究手段，以微生物多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進化關(guān)系、功能活性、相互協(xié)作關(guān)系以及與環(huán)境之間的關(guān)系等為研究目的的新的微生物群落研究方法，也稱為微生物環(huán)境基因組學(xué)、元基因組學(xué)或生態(tài)基因組學(xué)。

利用宏基因組學(xué)技術(shù)研究口腔微生物，無需單一分離培養(yǎng)某一種類的微生物，即可直接在基因水平上研究口腔微生物，包括可培養(yǎng)和不可培養(yǎng)微生物。宏基因組學(xué)應(yīng)用于口腔微生物的研究，主要包括兩個方面：一方面進行微生物生態(tài)學(xué)研究，從整體微生物群落水平來研究口腔微生物，揭示口腔微生物群落多樣性及其變化；另一方面是進行口腔微生物及其基因的研究，從中篩選到新的功能基因及其產(chǎn)物。通過這兩方面的研究，較全面地了解口腔微生物的群落結(jié)構(gòu)和功能基因組，為深入探索口腔微生物的代謝活動，最大限度地發(fā)掘口腔微生物資源提供可能。

1　宏基因組學(xué)的研究方法

宏基因組學(xué)是從特定環(huán)境中直接分離所有微生物的DNA，選擇合適的載體用于克隆DN段，將DN段克隆到宿主細(xì)胞中進行表達，根據(jù)某些生物活或基因序列篩選有價值的克隆并進行其功能分析。

1.1宏基因組文庫的構(gòu)建

1.1.1環(huán)境微生物DNA的提取　環(huán)境樣品DNA的提取是基因組文庫構(gòu)建中最重要的一步，不僅要盡可能地將環(huán)境中所有微生物的DNA提取出來，而且還要保證一定的DN段長度和完整性。根據(jù)提取樣品總DNA前是否需要分離細(xì)胞，可將其提取方法分為原位裂解法和異位裂解法。原位裂解法可直接破碎樣品中的微生物細(xì)胞而使其DNA得以釋放。原位裂解法無需對樣品微生物進行復(fù)蘇，黏附顆粒上的微生物細(xì)胞亦能被裂解，所得DNA能更好地代表微生物的多樣性。由于原位裂解法所提取的DN段僅為1～50kb，故其通常用于構(gòu)建小片段插入文庫（以質(zhì)粒或入噬菌體為載體）的DNA提取。異位裂解法則先采用物理方法將微生物從樣品中分離出來，然后以較溫和的方法抽提其DNA。此法提取可以獲得長度為20～500kb的大片段DNA，而且純度高，但卻容易丟失微生物物種信息。該方法適用于構(gòu)建大片段插入文庫（以黏?；蚣?xì)菌人工載體為載體）的DNA提取。

1.1.2載體選擇　目的基因能否有效地轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞并在其中高表達，在很大程度上取決于載體。通常用于DNA克隆的載體包括質(zhì)粒、黏粒和細(xì)菌人工染色體（bacterial　artificial　chromosome，BAC）等。質(zhì)粒一般用于克隆小于10kb的DN段，適用于單基因的克隆與表達。黏粒又稱柯斯質(zhì)粒或柯斯載體，用于克隆大片段的DNA分子，其克隆外源DN段的極限高達350kb，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過質(zhì)粒載體的克隆能力。BAC用于克隆150kb左右大小的DN段，最多可保存300kb個堿基對，轉(zhuǎn)化率高，而且其以環(huán)狀結(jié)構(gòu)存在于細(xì)菌體內(nèi)，易于分辨和分離純化。另外，構(gòu)建能容納40kb外源DNA插入片段的fosmid文庫也有報道。

1.1.3宿主選擇　目前，常用的宿主主要有大腸埃希菌以及鏈霉菌屬或假單胞菌屬。一些缺陷型突變體細(xì)菌也可以作為宿主進行宏基因組文庫的功能篩選。宿主的選擇主要應(yīng)考慮其轉(zhuǎn)化率和宏基因表達以及重組載體在宿主細(xì)胞中的穩(wěn)定性和目標(biāo)性狀的篩選等。對于任何宏基因組來源的基因來說，大腸埃希菌依然是最理想的克隆和表達宿主。也可以用其他宿主菌，例如被用來鑒定與新抗生素生物合成相關(guān)基因的淺青紫鏈霉菌和一些革蘭陰性細(xì)菌。也可以用穿梭黏粒或BAC載體將構(gòu)建于大腸埃希菌的文庫轉(zhuǎn)入其他宿主，如鏈霉菌屬或假單胞菌屬中。根據(jù)不同微生物產(chǎn)生活性物質(zhì)的差異和研究目標(biāo)的不同，選擇不同的宿主。隨著技術(shù)的成熟和新宿主的選擇，基因篩選率和功能基因檢測率得以提高，進而宏基因組文庫的目標(biāo)基因的表達也得以提高。

1.2宏基因組文庫的篩選

根據(jù)研究目的，宏基因組文庫的篩選通常有功能篩選和序列篩選兩種方法。功能篩選最常用方法是根據(jù)重組克隆產(chǎn)生一些酶蛋白功能活性，采用各種檢測手段，挑選活性克隆子，得到完整的功能基因和帶有目的基因的基因簇，發(fā)現(xiàn)全新的基因或活性物質(zhì)。功能篩選首先要求功能基因或帶有目的的基因簇在宿主中表達，但因其受到檢測手段的限制，往往是在數(shù)千個甚至數(shù)百萬個重組克隆子中才能檢測到有用的活性克隆。序列篩選是依賴于目的基因的保守DNA序列，以序列相似性為基礎(chǔ)，執(zhí)行某類功能的酶可能具有相似的基因序列，根據(jù)已有的序列信息設(shè)計引物，進行PCR擴增或雜交篩選陽性克隆子。序列篩選一般只能獲得結(jié)構(gòu)基因的片段，而不能獲得完整的功能基因；但是，它可以將擴增產(chǎn)物進行標(biāo)志并將其作為探針篩選宏基因文庫，以獲得完整的功能基因。用這種方法有可能篩選到某一類結(jié)構(gòu)或功能的蛋白質(zhì)中的新分子。

宏基因組文庫的篩選除了功能篩選和序列篩選法外，還可以采用底物誘導(dǎo)基因表達法（sub-strate-induced　gene　expression，SIGEX）。SIGEX是以代謝相關(guān)基因或酶基因往往有底物存在的條件下才表達，反之則不表達的原理來篩選目的代謝基因的。SIGEX的優(yōu)點在于它為高通量篩選提供了保障，而且不需要對底物進行修飾。

2　宏基因組學(xué)在口腔微生物研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

2.1口腔微生物群落結(jié)構(gòu)分析

口腔是一個由大量微生物組成的復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，人類口腔中寄居著大約700多種細(xì)菌。人類口腔適宜的溫度、濕度，豐富的營養(yǎng)來源，結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和理化性質(zhì)的不同，為口腔內(nèi)各種微生物的生長、繁殖和定居提供了非常適宜的環(huán)境，因而也就造就了口腔微生物群的多樣性?？谇晃⑸锎蟛糠挚梢韵嗷リP(guān)聯(lián)并形成生物膜，抵抗機械清除力或抗生素治療，但是在環(huán)境變化或其他口腔情況（如個人口腔衛(wèi)生質(zhì)量）變化觸發(fā)時，它們也可成為致病微生物。

菌斑指示劑和傳統(tǒng)培養(yǎng)方法以及常規(guī)的PCR特異性擴增的分子生物學(xué)方法在某種程度上都不能完整地反映整個微生物群落的組成和動態(tài)變化，不適合用其研究復(fù)雜的口腔微生物群落。此外，在難培養(yǎng)或不可培養(yǎng)的微生物當(dāng)中，可能也有致病菌匿藏其中，因而也不能有效地用其研究與病程相關(guān)的微生物。

隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在基因組學(xué)的基礎(chǔ)上誕生了宏基因組學(xué)這一門嶄新的交叉學(xué)科。宏基因組學(xué)是繼發(fā)明顯微鏡以來研究微生物最重要的進展，將為微生物世界帶來革命性的突破。Turnbaugh等利用16S　rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)：胖人和瘦人的內(nèi)臟中有著不同的微生物菌群；當(dāng)胖人減肥的時候，他們內(nèi)臟中的細(xì)菌群基因也同樣發(fā)生變化，更加接近瘦人內(nèi)臟中的細(xì)菌群。

基于常規(guī)的口腔細(xì)菌培養(yǎng)方法和細(xì)胞學(xué)顯微鏡檢查，目前公認(rèn)變異鏈球菌和乳酸桿菌等是引起齲病的主要致病菌；但是，隨著宏基因組學(xué)在微生物的種類和多樣性研究中的應(yīng)用，有關(guān)齲病是由單一細(xì)菌引起或是由生物膜中的多種細(xì)菌引起的定論面臨質(zhì)疑。目前普遍認(rèn)為，齲病并不是僅由變異鏈球菌或其他任何一種菌斑中的細(xì)菌單獨引起的，而是由各種產(chǎn)酸菌相互作用的結(jié)果。

Aas等在對51名齲患者的1285個菌斑細(xì)菌的16S　rRNA序列進行分析后發(fā)現(xiàn)，50％的細(xì)菌不能識別，一些新的細(xì)菌菌種與齲病的發(fā)生有關(guān)。Keijser等在用焦磷酸測序法分析健康人涎液和牙菌斑中細(xì)菌群時發(fā)現(xiàn)，口腔微生物具有多樣性。即他們從98名健康成人口腔中取得的牙菌斑就由1萬個微生物表型組成，其種族數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過之前報道的通過培養(yǎng)或者傳統(tǒng)克隆和測序技術(shù)定義的700種口腔微生物表型。

Zaura等在利用焦磷酸測序技術(shù)檢測了3名健康高加索人口腔內(nèi)5個部位的微生物組后發(fā)現(xiàn)，在健康人的口腔中微生物有3600種獨特物序列，超過500種不同的分類單元或“物種級”表型和88～104種高級分類群，每個單獨的樣品平均藏匿有266種分類單元。從這3名個體微生物組的測序結(jié)果分析可知，高級分類群、分類單元和獨特序列都有一個較大的重疊，即84％的高級分類群、75％的分類單元和65％的獨特序列至少在這3個微生物組中的2個組中存在。這3名個體的總共6315個獨特序列中有1660個相同序列，這1660個相同序列，即“核心微生物組”貢獻了66％的測序內(nèi)容，重疊的分類單元貢獻了94％的內(nèi)容，而幾乎所有的內(nèi)容（99.8％）都屬于共享的高級分類群。

研究證實，在不同的健康人的口腔微生物中，大部分微生物組是相同的，提示可能存在健康口腔核心微生物組。Kanasi等在對80名患齲和無齲嬰幼兒牙菌斑微生物的16S　rRNA序列克隆分析中發(fā)現(xiàn)，兩者之間存在著139種不同微生物。Gross等通過酶促法測序技術(shù)對無齲和患齲年輕恒牙牙菌斑微生物的16S　rRNA序列進行分析后認(rèn)為，齲齒中產(chǎn)酸菌除了變異鏈球菌和乳酸桿菌外，月形單胞菌、奈瑟菌和緩癥鏈球菌同樣是潛在的產(chǎn)酸細(xì)菌。Willner等等在利用高通量測序技術(shù)檢測了19名健康人口腔咽部的病毒宏基因組序列后發(fā)現(xiàn)，口腔咽部是一個潛在的被噬菌體T3侵蝕的腸道菌儲存庫。另外，他們還發(fā)現(xiàn)了編碼血小板凝集因子PblA和PblB的兩個寄生于變異鏈球菌中的噬菌體sm-1基因，而之前有研究稱在心內(nèi)膜上發(fā)現(xiàn)了變異鏈球菌。這說明，口腔中的病毒與心臟疾病存在潛在的聯(lián)系。

宏基因組學(xué)技術(shù)可以避開傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，在DNA水平來探討口腔微生物群落結(jié)構(gòu)及其與環(huán)境微生物的關(guān)系。微生物多樣性在基因水平上主要表現(xiàn)為基因組大小和基因數(shù)目的多樣性，遺傳物質(zhì)化學(xué)組成的多樣性和某些特異性序列的差異。宏基因組技術(shù)為研究口腔微生物復(fù)雜群落和多樣性提供了重要的技術(shù)手段，通過快速可靠地獲得口腔微生物中各種微生物的菌落指紋和特征性核苷酸序列，以系統(tǒng)分析口腔微生物的多樣性及其分類地位，發(fā)掘豐富的口腔微生物資源。

2.2口腔微生物宏基因組文庫中的新型基因篩選及其功能

宏基因組學(xué)除了研究微生物群落結(jié)構(gòu)及其功能外，還可用于發(fā)現(xiàn)新的基因和開發(fā)新的微生物活性物質(zhì)。Jiang等構(gòu)建土壤宏基因文庫，成功地克隆和鑒定出一種新型的β-葡萄糖苷酶基因，該基因包含一個由151個氨基酸編碼組成的多肽。該研究對深入挖掘土壤未培養(yǎng)微生物的β-葡萄糖苷酶基因資源和該基因功能具有的重要意義。陳春嵐等從富集培養(yǎng)物宏基因組文庫中篩選出一個表達木聚糖酶基因umxyn10B，該基因大小為999bp，編碼產(chǎn)物的氨基酸序列具有較好的同源性。對其功能進行研究發(fā)現(xiàn)，該酶具有優(yōu)良的理化特性，可廣泛應(yīng)用于食品、能源、造紙和紡織等行業(yè)。Yu等利用宏基因功能篩選發(fā)現(xiàn)的兩個新型低溫活性酶脂EstM-N1和EstM-N2，屬于細(xì)菌脂肪分解酶Ⅷ家族成員。這一發(fā)現(xiàn)將推動生物催化劑的應(yīng)用。

當(dāng)前，宏基因組學(xué)技術(shù)已經(jīng)在微生物學(xué)研究的諸多領(lǐng)域，尤其是在發(fā)現(xiàn)具有潛在應(yīng)用價值的次生代謝產(chǎn)物方面顯示出了無窮的魅力，但是，利用宏基因組技術(shù)探索口腔微生物的新的功能基因尚處于起步階段。Warburton等對口腔細(xì)菌群體中的耐藥基因進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個新的耐四環(huán)素基因tet32能夠使四環(huán)素失活。雖然對口腔微生物新的功能基因及其功能研究還太少，但依然可以借助宏基因組學(xué)技術(shù)發(fā)掘新基因，以利用這些新基因在口腔醫(yī)學(xué)行業(yè)發(fā)揮應(yīng)有的作用。

篇6

關(guān)鍵詞:食品安全檢測;蛋白組學(xué);代謝組學(xué);基因組學(xué)

1前言

民以食為天,食以安為先。食品安全關(guān)系人類健康,一直以來,都是全球關(guān)注的熱點。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展,一方面,隨著生活水平不斷提高,公眾對食品安全越來越重視,要求也越來越高;另一方面食品工業(yè)快速發(fā)展,國際食品貿(mào)易日趨頻繁,食品安全問題已呈現(xiàn)全球化模式。威脅食品安全的因素不僅僅有傳統(tǒng)的化學(xué)危害物、食源性致病菌;采用劣質(zhì)原料生產(chǎn)高貨值食品、以次充好、以假亂真、產(chǎn)地造假、成分造假等等問題,是目前食品安全面臨的新挑戰(zhàn)。目前,已知危害物的檢驗技術(shù)已經(jīng)比較成熟;未知、潛在的食品安全危害物偵別及成分鑒定、產(chǎn)地鑒定等,是食品安全檢測技術(shù)面臨的難題。食品安全檢測迫切需要新的方法和手段來解決這些難題和挑戰(zhàn)。組學(xué)是最近幾十年發(fā)展起來的新學(xué)科,主要包括基因組學(xué)(Genomics)、蛋白組學(xué)(Proteinomics)、代謝組學(xué)(Metabolomics)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(Transcriptomics)、脂質(zhì)組學(xué)(Lipidomics)、糖組學(xué)(Glycomics)等等。其中,基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)共同構(gòu)成了“系統(tǒng)生物學(xué)”[1-2]。組學(xué)技術(shù)的基本思路是通過研究成千上萬的DNA、RNA、蛋白質(zhì)或者代謝物等物質(zhì),找出與某一生命過程相關(guān)的特征蛋白、DNA、RNA或者代謝物,進而對某一目標(biāo)進行評估。組學(xué)技術(shù)依托高通量、高分辨率、高精度的現(xiàn)代化分析儀器,通過海量數(shù)據(jù)處理,進行信息提取和結(jié)果分析。近年來,組學(xué)技術(shù)與食品安全檢測不斷融合,在食品安全檢測領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。

2與食品安全檢測相關(guān)的組學(xué)技術(shù)

2.1蛋白組學(xué)。蛋白組學(xué)研究特定狀態(tài)下蛋白整體水平的存在狀態(tài)和活動規(guī)律,是從分子水平上來分析蛋白質(zhì)的表達、修飾、功能等的一門學(xué)科。蛋白組學(xué)的研究對象涉及植物、動物、微生物等,其在藥物開發(fā)、病理研究、食品安全等方向都有諸多應(yīng)用。蛋白質(zhì)可以作為食品組分的特征標(biāo)記物,因此蛋白組學(xué)可以用于食品安全檢測[3]。蛋白組學(xué)的研究手段主要有凝膠技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù),質(zhì)譜可以對肽段和蛋白進行表征和測序,是分析蛋白的重要技術(shù)。通過蛋白酶解后得到肽段的肽指紋圖譜結(jié)合質(zhì)譜技術(shù),可以分析某一種或同類食物的蛋白質(zhì)成分[4],經(jīng)過比較和篩選,確定特征標(biāo)志蛋白或者肽?；趯Φ鞍谆蛘唠牡姆治?質(zhì)譜技術(shù)可以獲得食品組分的特定指紋信息,實現(xiàn)定性分析。一旦獲得蛋白標(biāo)志物或者肽標(biāo)志物,即可用液相色譜-質(zhì)譜的選擇反應(yīng)監(jiān)測(SRM)或者多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式對目標(biāo)物進行快速、靈敏的定量分析檢測。2.2代謝組學(xué)。代謝組學(xué)以生命體的代謝物為研究對象,主要研究分子量1000以下的小分子[5-6]。根據(jù)研究對象不同,代謝組學(xué)可以分為研究已知化合物的靶向代謝組學(xué)和分析未知化合物非靶向代謝組學(xué)。代謝組學(xué)作為新興的研究技術(shù)已應(yīng)用在食品安全、藥物研發(fā)、疾病診斷、環(huán)境科學(xué)和植物育種等方面[7]。代謝組學(xué)的主要研究手段包括核磁共振技術(shù)(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)。質(zhì)譜技術(shù)以高通量、高靈敏度著稱,飛行時間質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜是代謝組學(xué)研究中經(jīng)常用到的儀器;NMR技術(shù)具有非破壞性的優(yōu)點,可以對研究對象內(nèi)部化學(xué)變化和生化反應(yīng)進行跟蹤[8-9]。常見的代謝物主要有極性化合物(例如有機酸、氨基酸、糖、胺)、脂類、類萜和固醇。代謝組學(xué)分析得到的數(shù)據(jù)量巨大,需要借助化學(xué)計量學(xué)對數(shù)據(jù)進行分析處理,常用的分析方法包括主成分分析(PrincipalComponentsAnalysis,PCA)、判別分析(DiscriminantAanalysis,DA)、偏最小二乘法-判別分析(PartialLastSuares-DiscriminantAeqnalysis,PLS-DA)等方法[10]。2.3基因組學(xué)?；蚪M學(xué)的研究對象包括基因組的結(jié)構(gòu)、功能、進化、定位、編輯等,以及他們對生物體的影響?；蚪M學(xué)通過使用高通量DNA測序和生物信息學(xué)來組裝和分析整個基因組的功能和結(jié)構(gòu)。近幾十年來,多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、基因測序、基因芯片等技術(shù)飛速發(fā)展,為基因組學(xué)在食品安全領(lǐng)域的應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)?；诨蚪M學(xué)特異性強、靈敏度高和高通量的特點,其在病原微生物檢測,物種鑒定和轉(zhuǎn)基因食品檢測方面有著很多應(yīng)用[11-12]。

3組學(xué)技術(shù)在食品安全檢測中的應(yīng)用

3.1食品中有害物質(zhì)檢測。食品中不含危害人類健康成分是食品安全的最基本要求。組學(xué)技術(shù)在檢測食品中有害物質(zhì)方面有著廣泛的應(yīng)用。隨著生活水平的提高,動物源性食品的需求量快速增加。經(jīng)濟利益驅(qū)使下,為了規(guī)避食品安全法規(guī)中已有獸藥的使用限制,使用新獸藥的情況時有發(fā)生。傳統(tǒng)方法只針對目標(biāo)化合物進行檢測,對于非目標(biāo)化合物即新型獸藥的檢測無能為力。采用組學(xué)方法,尋找合適的生物標(biāo)志物,可以及時發(fā)現(xiàn)新型獸藥的使用情況。Courant等[13]采用液相色譜-高分辨質(zhì)譜和非靶向代謝組學(xué)技術(shù),建立了監(jiān)測小牛尿液中β2-受體激動劑代謝物的方法,有望成為篩查各類β2-受體激動劑獸藥的有效方法。Regal等[14]應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜結(jié)合多元變量統(tǒng)計分析,找出了牛血清中外源性雌二醇和孕酮的生物標(biāo)志物,為檢測動物養(yǎng)殖過程中的激素濫用提供了新方法。發(fā)酵食品中含有豐富的微生物和各種有益消化酶,具有獨特的風(fēng)味和較高的營養(yǎng)價值,深受大眾喜愛。生物胺和亞硝酸鹽是食品發(fā)酵過程中常見的兩類有害物質(zhì)。生物胺包括芳香胺(酪胺、苯乙胺、多巴胺等)、脂肪胺(腐胺、精胺、亞精胺等)和雜環(huán)胺(組胺、色胺等),主要來源于發(fā)酵過程中的微生物降解。亞硝酸鹽是發(fā)酵食品中重要的危害物質(zhì);發(fā)酵過程中,微生物分泌硝酸鹽還原酶將硝酸鹽還原產(chǎn)生亞硝酸鹽。Meyer等[15]利用液相色譜法和主成分分析相結(jié)合的代謝組學(xué)方法,研究了發(fā)酵香腸中的生物胺和亞硝酸鹽含量。用該方法對101個樣品進行檢測,發(fā)現(xiàn)其中NaNO2的濃度均低于20mg/kg,生物胺含量普遍很低,僅在一個樣品中發(fā)現(xiàn)尸胺和腐胺濃度達到了中毒水平。3.2組學(xué)技術(shù)在食源性致病菌檢測中的應(yīng)用。食源性致病菌是食品安全面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一,傳統(tǒng)檢測方法從細(xì)菌培養(yǎng)到細(xì)菌計數(shù),檢測一個樣品至少需要4~5d的時間,而組學(xué)技術(shù)可大大提高食源性致病菌檢測的效率。代謝組學(xué)在沙門氏菌和大腸桿菌的鑒定方面已經(jīng)取得一定成果[16-18]。Xu等[16]利用氣相色譜-質(zhì)譜法和一種多元算法進行了鼠傷寒沙門氏菌污染豬肉和自然變質(zhì)豬肉中代謝物的分析,確定了17種代謝產(chǎn)物(包括各種類型的氨基酸和脂肪酸),以區(qū)分被致病微生物污染的豬肉。Cevallos等[18]建立了基于代謝組學(xué)檢測大腸桿菌O157∶H7、沙門氏菌的方法,根據(jù)對細(xì)菌代謝物的分析,此方法可以在18h內(nèi)快速檢測以上兩種病原體,在牛肉和雞肉中大腸桿菌O157∶H7、沙門氏菌檢測水平均可以達到7±2CFU/25g。Whiteside等[19]給出了大腸桿菌的在線基因組學(xué)預(yù)測平臺SuperPhy,該平臺整合了所有可以公開獲得的大腸桿菌基因組分析工具和基因組序列數(shù)據(jù),可以用于臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、生態(tài)學(xué)和進化領(lǐng)域等領(lǐng)域,亦可應(yīng)用于食品安全檢測領(lǐng)域。祝儒剛等[20]運用多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合基因芯片技術(shù),建立了一種檢測大腸埃希氏菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、志賀氏菌和單核細(xì)胞增生李斯特菌5種食源性致病菌的方法,該方法快速、準(zhǔn)確、靈敏。全基因組測序(WholeGenomeSequencing,WGS)廣泛應(yīng)用于食源性致病菌特征分析,在確定污染事件根源、食品安全事件溯源、食品安全突發(fā)事件檢測和鑒定,以及毒力和致病性特征分析方面,WGS技術(shù)發(fā)揮著越來越重要的作用[21-22]。3.3食品摻假及欺詐的研究。食品摻假、欺詐是世界性問題[23]。據(jù)估算,全球食品行業(yè)每年由于食品摻假和欺詐帶來的經(jīng)濟損失高達150億美元[24]。當(dāng)前,與食品摻假相關(guān)的議題包括產(chǎn)地、品種、生產(chǎn)方式、未宣布成分、物種替代等[25]。有關(guān)食物的完整、準(zhǔn)確和真實的信息不僅是消費者的迫切需求,也是行業(yè)和政府的迫切需求。運用組學(xué)技術(shù)對食品進行檢測,可以確保食品從農(nóng)場到餐桌的真實性。與傳統(tǒng)檢測方法項目比,組學(xué)技術(shù)在檢測食品摻假和欺詐方面具有天然優(yōu)勢。通過高通量的檢測模式,對樣品中的蛋白質(zhì)、代謝物或者DNA進行檢測,通過對大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理、甄別食品特性,進而可以確定食品產(chǎn)地、品種、成分、物種及生產(chǎn)方式等諸多與食品摻假相關(guān)的要素。運用特征標(biāo)記肽段可以檢測馬肉、牛肉、羊肉和豬肉[26]。MontowskaFornal[27]采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法,選擇了20個熱穩(wěn)定肽段,可以有效區(qū)分豬肉、牛肉、雞肉、鴨肉、鵝肉,在實際樣品檢測中,從禽肉腸中檢出含量僅為0.8%的牛肉成分?；跉庀嗌V技術(shù),運用代謝組學(xué)分析方法可以有效區(qū)別冷凍豬肉和新鮮豬肉[28]。乳品行業(yè)中,牛乳冒充羊乳,奶粉調(diào)制的復(fù)原乳冒充鮮奶,工業(yè)化生產(chǎn)的奶酪冒充手工奶酪的欺詐行為極其常見。Caira等[29]應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOF-MS)進行分析,根據(jù)酪蛋白的特征肽可以有效鑒別水牛乳、牛乳、牛初乳和乳酪。一種結(jié)合肽和蛋白質(zhì)譜的方法可以有效檢測水牛乳、羊乳中的牛乳,判斷鮮牛奶中是否加入奶粉[30]。根據(jù)靶向DNA的高特異性,運用基因組學(xué)的方法也可以準(zhǔn)確鑒別牛乳、水牛乳、羊乳等等,但是準(zhǔn)確定量還有一定的難度[31-32]。Majcher等[33]利用氣相色譜-質(zhì)譜結(jié)合代謝組方法以及化學(xué)計量學(xué)數(shù)據(jù)處理方法,可以準(zhǔn)確鑒別傳統(tǒng)手工藝制作的奧西佩克奶酪和工業(yè)化生產(chǎn)的奧西佩克奶酪。蜂蜜是很受消費者歡迎的食品。不同種類花的蜂蜜不僅口感不同,其營養(yǎng)價值和價格也大不相同。Jandric等[34]利用代謝組學(xué)方法,結(jié)合液相色譜-質(zhì)譜,傅里葉變換紅外光譜等手段,建立了鑒別三葉草、麥盧卡、拉塔、卡瑪西四種新西蘭蜂蜜的方法。基因組學(xué)方法也可以提取蜂蜜中的物種特異性信息,確定蜂蜜的植物學(xué)和昆蟲學(xué)起源,從而鑒定蜂蜜真?zhèn)蝃35-36]。組學(xué)技術(shù)可以準(zhǔn)確鑒別葡萄酒真?zhèn)?、產(chǎn)地。采用基因組學(xué)技術(shù),對DNA來源進行分析,可以鑒別葡萄酒真?zhèn)蝃37]。采用蛋白組學(xué)方法,MALDI-TOF-MS技術(shù)可以準(zhǔn)確鑒別33種克羅地亞白葡萄酒[38]。采用代謝組學(xué)技術(shù),通過對葡萄酒中揮發(fā)物的分析,即可判斷釀酒葡萄的品種和產(chǎn)地[39]。利用代謝組學(xué)方法還可以將有機種植的胡蘿卜[40]和大麥[41]與普通的胡蘿卜和大麥區(qū)別開來。代謝組學(xué)方法可以對咖啡質(zhì)量和來源進行評價,阿拉卡比咖啡質(zhì)量要好于羅布斯塔咖啡,在阿拉卡比咖啡中摻入羅布斯塔咖啡也是常見的咖啡造假手段,核磁共振技術(shù)可以檢測低至2%的羅布斯塔咖啡[42]。使用單核苷酸多態(tài)性基因分型可以確定5個最常見的希臘橄欖油品種[43]?；蚪M學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)均可以檢測橄欖油中是否摻入玉米油、大豆油、葵花籽油、花生油等其他食用油。[44-45]3.4轉(zhuǎn)基因食品的檢測。轉(zhuǎn)基因技術(shù)通過生物工程技術(shù)將一種或幾種外源性基因轉(zhuǎn)移到某種特定的生物體內(nèi),使其表達出相應(yīng)產(chǎn)物,以轉(zhuǎn)基因生物為原料加工生產(chǎn)的食品就是轉(zhuǎn)基因食品。關(guān)于轉(zhuǎn)基因食品的安全性,目前仍存在爭議。Tan等[46]應(yīng)用蛋白組學(xué)技術(shù)研究了轉(zhuǎn)基因玉米和非轉(zhuǎn)基因玉米的蛋白質(zhì)組差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間存在148個差異表達的蛋白質(zhì),其中42個在轉(zhuǎn)基因玉米中表達較高,106個在非轉(zhuǎn)基因玉米中表達更高?；谝合嗌V-質(zhì)譜技術(shù)自上而下的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),可以檢測抗草甘膦玉米(NK603)中117種蛋白質(zhì)表達變化[47]。轉(zhuǎn)基因玉米的代謝組學(xué)分析中[48],抗草甘膦玉米(NK603)的幾種胺類代謝物(例如:尸胺、腐胺、N-乙酰尸胺、N-乙酰腐胺)相比非轉(zhuǎn)基因玉米有顯著提高。Catchpole等[49]啟動快速代謝組“指紋圖譜”,比較了轉(zhuǎn)基因土豆和非轉(zhuǎn)基因土豆的總代謝物,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因土豆與傳統(tǒng)品種差異不大。代謝組學(xué)技術(shù)也已應(yīng)用到對轉(zhuǎn)基因大米[50,51]、轉(zhuǎn)基因番茄[52]等轉(zhuǎn)基因食品的分析。實時PCR(real-timePloymeraseChainRactione,rtPCR)是歐盟法規(guī)規(guī)定的評估轉(zhuǎn)基因食品的唯一有效方法。微滴式數(shù)字PCR技術(shù)(dropletdigitalPCR,ddPCR)可以對食品中的植物源轉(zhuǎn)基因成分進行分析[53]。Kosir等人結(jié)合基因步行(GeneWalking,GW)和下一代基因測序技術(shù),可以同時檢測混合物中低至1%的轉(zhuǎn)基因玉米(MON810、MON89034、MON88017)和棉籽(MON1595)[54]。

篇7

這一計劃將如何改變目前的就醫(yī)模式

如果人們能夠深刻了解自己的遺傳和基因組學(xué)信息，那么對疾病的預(yù)測，特別是疾病易感性的預(yù)測將得以實現(xiàn)。首先，人們會被告知未來可能患有某些疾病，以便更好地進行預(yù)防。其次，一旦患有了某種疾病，其診斷將會非常容易；診斷后的用藥，將針對個體對藥物的敏感性而制定，每個病人將得到最合適的藥，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準(zhǔn)用藥時間的前提下用藥；對疾病的護理和治愈后的效果也將得到準(zhǔn)確的評估和指導(dǎo)。

用奧巴馬的話定義“精準(zhǔn)醫(yī)療”，就是“要在正確的時間，給正確的人以正確的治療。而且要次次如此?！?他描述的這種場面，是目前的醫(yī)療體系無法實現(xiàn)或者很難實現(xiàn)的，實現(xiàn)它的過程也將從根本上改變目前的醫(yī)療模式，因此，說“精準(zhǔn)醫(yī)療”是一場“變革”并不為過。

美國“變革”前的長期籌備

看似突然爆發(fā)的“變革”，其實已經(jīng)有了長期的積累和醞釀?？梢哉f，從“人類基因組計劃”到“腫瘤基因組計劃”（TCGA）等多個大型基因組研究計劃，再到這次的“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”，美國人在按照既定目標(biāo)一步一步向“精準(zhǔn)醫(yī)療”邁進。

從技術(shù)準(zhǔn)備角度來看，“千元基因組”已經(jīng)實現(xiàn)，生物技術(shù)在不斷發(fā)展，大數(shù)據(jù)和云計算等支撐醫(yī)療領(lǐng)域的技術(shù)能力也在迅速發(fā)展。這些技術(shù)的發(fā)展為“精準(zhǔn)醫(yī)療”提供了技術(shù)保障。

從社會角度來看，人們越來越接受基因檢測的結(jié)果，已經(jīng)有像GenetWorx或者Quest Dx此類提供基因檢測服務(wù)的公司出現(xiàn)，23andme公司得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的支持更是證明了這一點。在美國的高端人群，進行基因檢測已經(jīng)成為一種生活方式，并且出現(xiàn)了像美國影星安吉麗娜?朱莉這樣的開展基因檢測和預(yù)防性手術(shù)的案例。

從法律和保險體系來看，已經(jīng)有人開始用遺傳研究作為保障自身權(quán)益的依據(jù)。2014年3月19日，有美國夏威夷民眾發(fā)起對制藥企業(yè)市場行為的訴訟，起因是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對該人群無效的信息，“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足，因此無法起效，而企業(yè)隱瞞了這一信息，造成大量患者濫用該藥物，增加了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2014年5月2日，發(fā)生了“加利福尼亞州臨床實驗室協(xié)會”訴“美國國民健康服務(wù)機構(gòu)HHS”的“當(dāng)?shù)乇ｋU承保范圍”案，投訴討論了兩大醫(yī)保管理承包商Noridian和Palmetto GBA的“當(dāng)?shù)乇ｋU承保范圍”（其中包含遺傳檢測），其中未能保證基因檢測讓人們獲益的條款。這兩起事件的發(fā)生表明，遺傳和基因組信息的使用已經(jīng)遇到法律和保險體系滯后的障礙，需要改變。而人們已經(jīng)開始爭取自己的遺傳信息在臨床上的使用權(quán)利。

對醫(yī)療行業(yè)而言，從醫(yī)療管理機構(gòu)到醫(yī)護人員的培訓(xùn)和管理等多方面都在慢慢發(fā)生變化。

一是疾病分類的轉(zhuǎn)變。在醫(yī)療行業(yè)中，每一種疾病都有與其對應(yīng)的唯一代碼，從而完成對不同人的不同疾病的統(tǒng)一記錄。“國際疾病分類”（ICD）就是這些代碼的官方管理方式。我們?nèi)粘？吹降脑\斷報告，在中國的醫(yī)院里，是由醫(yī)院的“病案科”完成將手寫或者電子的診斷書轉(zhuǎn)化為代碼進行保存和管理的事務(wù)，病案科所遵循的規(guī)范就是“國際疾病分類”。該分類目前已經(jīng)到了第十版，如果能在“國際疾病分類”中增加遺傳檢測相關(guān)分類，將推進疾病分類往遺傳和基因組水平的精準(zhǔn)分型和管理方向發(fā)展。

二是專業(yè)術(shù)語的更新。2014年2月，“美國分子診斷評估計劃”表示支持美國醫(yī)藥協(xié)會（AMA）提出的“當(dāng)今程序術(shù)語”（CPT），為個體化醫(yī)療所作出的努力。截至目前，美國醫(yī)藥協(xié)會的“當(dāng)今程序術(shù)語”中已經(jīng)有101個遺傳檢測術(shù)語。AMA將推薦遺傳檢測術(shù)語進入“國際疾病分類”術(shù)語，從而促進遺傳檢測診斷方法的創(chuàng)新，以此提高對病人的治療效果。

三是從業(yè)人員標(biāo)準(zhǔn)提升。2014年11月，美國護理聯(lián)盟（ANA）的專業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)覆蓋遺傳/基因組領(lǐng)域，在護理相關(guān)的學(xué)科或?qū)I(yè)中建立了遺傳和基因組的基本信息，其中規(guī)定護士必須具備的能力包括：將遺傳和基因組信息應(yīng)用于臨床實踐，向服務(wù)對象示范遺傳和基因組信息和服務(wù)的重要性。

就連臨床診療原則也因此發(fā)生了動搖。美國的醫(yī)學(xué)研究所（IOM）在2015年2月26日的“展望”中提出，基于證據(jù)作出判斷，是基因組技術(shù)進入臨床使用的一個重大障礙。在這份文件中，列出了最新的7個獨立撰寫的評論，探討基因組測序進入臨床應(yīng)用的案例，研究了實施藥物基因組學(xué)檢測的政策問題和實施證據(jù)。這實際上已經(jīng)觸及了醫(yī)學(xué)診斷的基礎(chǔ)――必須基于大量人群的數(shù)據(jù)才能作為治療依據(jù)，而很多罕見的遺傳病不可能收集足夠多的病例進行大規(guī)模人群研究，而遺傳檢測本身提供的證據(jù)，已經(jīng)可以作為診斷和治療的依據(jù)。此外，美國臨床藥物遺傳學(xué)實施協(xié)作組（CPIC）的臨床決策實踐，已經(jīng)包括遺傳藥理學(xué)和基因組藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（Pharm GKB），CPIC的在線訪問和教育指導(dǎo)方針的制定，工作流程的描述和開發(fā)代謝通路算法的努力，開發(fā)綜合的表型、基因型、藥物對應(yīng)關(guān)系表，定義、開發(fā)和維護用戶的藥物遺傳學(xué)“診斷書”的文本格式的結(jié)構(gòu)等，并為Pharm GKB數(shù)據(jù)庫的公布和更新提供了標(biāo)準(zhǔn)方案。

綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)，美國的精準(zhǔn)醫(yī)療計劃已經(jīng)具備了實施的基本條件。跟“精準(zhǔn)醫(yī)療”有關(guān)的幾乎所有相關(guān)醫(yī)療協(xié)會，都對遺傳和基因組信息進入臨床進行了相應(yīng)準(zhǔn)備。一個“精準(zhǔn)醫(yī)療”的工作流程已經(jīng)被搭建起來，僅待實踐后再進一步豐富。

中國醫(yī)療體系還需多方改變

目前，無論是美國還是中國，遺傳和基因組學(xué)信息都已經(jīng)在作為臨床診斷的依據(jù)，在實際的診斷和治療中發(fā)揮作用。美國FDA有將近1/4的藥物要進行遺傳檢測才能使用。2014年，F(xiàn)DA公布了159個藥物/靶點需要進行基因檢測指導(dǎo)用藥。在美國具備臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)CLIA認(rèn)證的實驗室，均可提供遺傳和基因組學(xué)診斷服務(wù)。中國也在2014年開放了二代DNA測序試點實驗室，開放了無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、遺傳病、腫瘤等方向的基因組學(xué)診斷。但是，中國目前的醫(yī)療系統(tǒng)，實際上還沒有為“精準(zhǔn)醫(yī)療”的到來做好準(zhǔn)備。

醫(yī)療信息記錄：對“精準(zhǔn)醫(yī)療”而言，醫(yī)療信息記錄將按照高水平科學(xué)研究所使用的樣本規(guī)范來收集記錄，除了現(xiàn)有醫(yī)療記錄里需要提供的病人基本信息外，還要提供三代的家族病史，患者生物學(xué)意義上的父母身份，飲食習(xí)慣、運動和生活習(xí)慣等等，并且與可穿戴設(shè)備提供的相應(yīng)生理信息相結(jié)合，以確認(rèn)更加準(zhǔn)確的生活習(xí)慣信息。而與其它影像學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)合，則是更具挑戰(zhàn)性的工作。比如，將心血管病相關(guān)的基因信息與心臟CT影像指標(biāo)相結(jié)合等，需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究者與醫(yī)護人員的互動結(jié)合。

電子病歷系統(tǒng)：目前的病歷系統(tǒng)，是不包含遺傳和基因組檢測一項的，既然用藥須基于基因，那么電子病歷系統(tǒng)無法檢索基因檢測結(jié)果，也就無法根據(jù)基因檢測結(jié)果用藥。我們需要在現(xiàn)有電子病歷系統(tǒng)中，統(tǒng)一添加此內(nèi)容。但隨之而來的問題是，我們做別的檢測項目，比如血常規(guī)，CT等，常常需要拿著一家醫(yī)院的檢測報告到另外一家醫(yī)院就診，或者過了一定的時間可能就要重新做檢測。而遺傳性的基因組測序數(shù)據(jù)，可能一生只需要檢測一次，便可以終生使用。那么，醫(yī)生是不是應(yīng)該隨時可以接入病人的基因組數(shù)據(jù)，從而獲得相應(yīng)的信息幫助診斷和治療呢？當(dāng)然需要，但是目前的病歷系統(tǒng)，是不支持如此這般隨時獲取遺傳和基因組信息的。

醫(yī)生下單系統(tǒng)：目前尚沒有支撐醫(yī)生開具“遺傳和基因組學(xué)診斷”的系統(tǒng)，因為通常需要檢測的相關(guān)基因有很多，比如肺癌相關(guān)基因就包含AKT1、 BCL2、CDH1、CDKN2A、EGFR、NFKB1、TP53、VEGFA等很多個。有些病人可能只需要檢查一個基因，但卻需要檢測極為稀有的突變；而有些病人則需要對不同的基因組合進行檢查。那么，醫(yī)院的醫(yī)生下單系統(tǒng)是把所有基因都單列出來，還是列在一起？如果都列出來，那么單是肺癌基因就已經(jīng)有很多種了，明確與其它腫瘤相關(guān)的基因加起來還有幾百個。這幾百個基因如何下單，也是一個難題。

雖然這個問題解決起來或許簡單，但還有些問題更難解決。比如上文提到的EGFR基因突變，臨床上應(yīng)用比較多的是18到21號外顯子的突變，因為這些突變跟治療的關(guān)系已經(jīng)研究得非常明確，而其它外顯子的突變，都可能對EGFR的功能產(chǎn)生影響，繼而對用藥產(chǎn)生影響。臨床上如何使用這些新發(fā)現(xiàn)的突變，也沒有統(tǒng)一的操作規(guī)范。當(dāng)然，臨床上會有一些“共識”出現(xiàn)。然而我們希望通過精準(zhǔn)醫(yī)療計劃能夠?qū)崿F(xiàn)的，是基于“大數(shù)據(jù)”統(tǒng)計意義上的“共識”，這樣的數(shù)據(jù)，將真正為人們提供有價值的用藥指導(dǎo)。

藥物下單系統(tǒng)和持續(xù)護理系統(tǒng)：就目前的藥物下單系統(tǒng)而言，無須與遺傳和基因組信息關(guān)聯(lián)。然而，“精準(zhǔn)醫(yī)療”所需要的下單系統(tǒng)，是要根據(jù)基因檢測結(jié)果下單的。首先，查看基因信息和疾病相關(guān)性以后，再參照病人對藥物的敏感性開具處方；同時，在用藥后的持續(xù)護理過程中，藥物不良反應(yīng)的預(yù)盼、發(fā)生不良反應(yīng)后的上報和跟蹤、預(yù)后和復(fù)發(fā)等信息，都需要持續(xù)進行跟蹤，以保證臨床上的精準(zhǔn)用藥，以及科研上基因型和表型結(jié)合的準(zhǔn)確性。

“精準(zhǔn)醫(yī)療”IT系統(tǒng)：以上“精準(zhǔn)醫(yī)療”所需要的信息，都需要IT系統(tǒng)提供支撐。目前，醫(yī)療IT系統(tǒng)提供的服務(wù)，都無法滿足存儲、管理、分析這些“精準(zhǔn)醫(yī)療”數(shù)據(jù)的能力，而且信息學(xué)將在“精準(zhǔn)醫(yī)療”計劃中起到關(guān)鍵作用。遺傳學(xué)和基因組學(xué)知識是“精準(zhǔn)醫(yī)療”的基本知識，這些知識如何通過IT系統(tǒng)最終實現(xiàn)，是對現(xiàn)有IT系統(tǒng)提出的重大挑戰(zhàn)。

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關(guān)鍵詞：番茄灰霉??；宏基因組DNA；雙酶切；文庫

中圖分類號：S436.412 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-0432（2011）-04-0104-2

0 前言

番茄灰霉?。˙otrytis cinerea）是由半知菌亞門灰葡萄孢屬（Botrytis cinerea）真菌引起，是世界性、破壞性極其嚴(yán)重的植物病害之一。目前已成為危害我國溫室蔬菜最主要的病害。傳統(tǒng)的防治方法以化學(xué)農(nóng)藥為主，病原菌非常容易產(chǎn)生抗耐藥性，從而使防治效果下降；同時施用農(nóng)藥引起嚴(yán)重的環(huán)境污染。近年來人們通過大量篩選并加以改良利用灰霉病拮抗菌及其次生代謝產(chǎn)物，使生物防治技術(shù)成為防治植物灰霉病的一條有效的途徑。

土壤是微生物的良好生存環(huán)境，土壤中的微生物種類豐富，對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護有著重要作用[1]。傳統(tǒng)的研究土壤微生物的方法如微生物純培養(yǎng)、微生物庫(如微生物生物量)和流(c和N循環(huán))、微生物生物標(biāo)記物(FAMEs)等僅僅能夠反映極少土壤微生物的生活特征和生態(tài)功能，并不能完全揭示其多樣性[2]?？茖W(xué)界普遍認(rèn)為未培養(yǎng)微生物在自然界土壤棲息群中占99%以上的資源，并逐漸成為微生物學(xué)的研究熱點?！昂昊蚪M（Metagenome）”是由Handelsman等1998年提出的，即生境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和，目前主要指環(huán)境樣品中的細(xì)菌和真菌的基因組總和。宏基因組文庫包含可培養(yǎng)和未能培養(yǎng)微生物的基因，避開了微生物分離培養(yǎng)的瓶頸，擴大了微生物資源的可利用空間[3]。

1 材料與方法

1.1 材料

E．coli DH5c，由山東理工大學(xué)丁忠鋒老師贈送；土壤DNA提取試劑盒，購自美國O―MEGA公司；pBluescript II SK(+)，由購于第三軍醫(yī)大學(xué)蔣國成老師贈送；T4DNA ligatase購自美國STRATAGENE公司。

1.2 方法

1.2.1 土壤樣品采集及土壤總DNA的提取 土壤樣品采自山東省淄博市張店房鎮(zhèn)常年種植番茄的溫室大棚，用滅菌的小鏟取患灰霉的番茄病株根際5-10cm深處的土壤，裝入滅菌的紙袋并帶回實驗室，對采回來的土樣進行過篩處理，3mm兩次，1mm一次，0.25mm一次,放入遠(yuǎn)紅外恒溫快速干燥箱60℃恒溫干燥3h,將樣品分裝于5ml離心管存于4℃。

土壤樣品采回后，用土壤宏基因組DNA提取試劑盒并純化土壤總DNA，根據(jù)文獻[4]所描述的電泳方法純化回收基因組DNA。

1.2.2 土壤總DNA的酶切及質(zhì)粒載體的制備 將提取的土壤總DNA用限制性內(nèi)切酶PstⅠ和Hind Ⅲ進行雙酶切。建立40uL的反應(yīng)體系：DNA樣品l1uL、PstⅠ和HindⅢ各2uL，10×M Buffer 4 uL、ddH2O 21uL?；靹蚝笥?7℃水浴45min，于65℃水浴30min 以終止反應(yīng)，1.2%瓊脂糖凝膠電泳, 回收大于2kb的片段，用于酶聯(lián)反應(yīng)。

取pBluescript II SK(+)質(zhì)粒，用PstⅠ和Hind Ⅲ限制性內(nèi)切酶在37℃酶切45min，1.2%瓊脂糖凝膠電泳后回收大約2800bp的DN段。

1.2.3 土壤微生物宏基因組文庫的構(gòu)建 取DNA酶切樣品4.5µl，酶切質(zhì)粒pBluescript II SK(+) 3 µl，T4 DNA ligatase 0.5 µl，T4 DNA ligation Buffer 1 µl，混勻后l6℃放置4 h，4 ℃過夜。取連接液lO µl，加入100 µl感受態(tài)細(xì)胞，冰浴30min，42℃水浴60s，冰浴2min，加入890µl LB培養(yǎng)基，37℃、180r/min振蕩培養(yǎng)1h，對質(zhì)粒進行復(fù)蘇培養(yǎng)。吸取培養(yǎng)物150µl均勻涂布到含氨卞的LB平板上，37℃過夜培養(yǎng)。挑取陽性克隆，并用甘油管進行保藏，以用于篩選[5]。

2 結(jié)果與分析

2.1 土壤宏基因組DNA檢測及酶切驗證

取5µl純化的宏基因組DNA進行瓊脂糖凝膠電泳，檢測其質(zhì)量，結(jié)果如圖1顯示土壤總DNA大小約為15000bp。

M：DNA marker，1：Soil total DNA

圖1 土壤微生物總DNA

純化后的宏基因組DNA樣品用限制性內(nèi)切酶PstⅠ和HindⅢ進行雙酶切，設(shè)置兩種不同DNA濃度和不同酶切時間。經(jīng)過選擇，酶切45Min時DNA酶切質(zhì)量較好，酶切結(jié)果如圖2。可直接用于酶聯(lián)反應(yīng)[6]。

M：DNA marker，1：Soil total DNA，

Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ：products of restriction by PstⅠ and Hind Ⅲ

圖2 土壤微生物總DNA及酶切后DNA

將質(zhì)粒pBluescript II SK(+)用相同酶進行雙酶切，反應(yīng)45min后，酶切結(jié)果如圖3顯示，可直接用于酶聯(lián)反應(yīng)。

圖3 酶切后的pBluescript II SK(+)

Fig.3 pBluescript II SK(+) by digestde

2.2 宏基因組文庫構(gòu)建及檢測

將酶切后的土壤宏基因組樣品與pBluescript II SK(+)質(zhì)粒進行連接[7]，然后轉(zhuǎn)化DH5a 感受態(tài)細(xì)胞，挑取陽性克隆即得到土壤宏基因組文庫[8]。本實驗總計從LB平板上挑取了350個陽性克隆。

3 討論

土壤是微生物的良好生長環(huán)境，土壤中含有大量我們沒有了解的基因。傳統(tǒng)的研究方法只能夠反映極少部分的微生物信息，并不能完全揭示土壤微生物的多樣性和豐富性。為了更加深入的研究番茄灰霉病病株根際土壤中微生物含有的基因分布情況，本實驗采用宏基因組學(xué)技術(shù)，從土壤中提取到DNA，純化后進行雙酶切，建立了宏基因組文庫，文庫中含有大量的未知灰霉病拮抗基因，從而為進一步研究和防治灰霉病提供了平臺，也對宏基因組技術(shù)在實際中的應(yīng)用提供了一些參考。

參考文獻

[1] 李艷艷.論土壤微生物的宏基因組學(xué)及其研究進展[J].現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技學(xué)報,2008-08-10.

[2] WANG GY,GRAZIANI E,WATERS B,et al.Novel natual products from soil DNA libraries Tn a streptonycete host[J].Org Lett,2000(2):2401-2404.

[3] 孟飛,俞春娜,王秋巖,等.宏基因組與宏基因組學(xué)[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報,2010,02.

[4]賀紀(jì)正,張麗梅,等.宏基因組學(xué)的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢[J].環(huán)境科學(xué)學(xué)報,2008,2.

[5]馮美琴.宏基因組學(xué)的研究進展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué).2008,

36(2):415-416,479.

[6] DANIEL R.The metagenomics of soil[J].Nature Review Microbiology,2005,3:470-478.

篇9

信息、生物、新材料三大前沿領(lǐng)域

信息、生物、新材料是21世紀(jì)前30年發(fā)展最快、最熱門的三大領(lǐng)域，它們集結(jié)了當(dāng)今世界最強勢的研究力量。但在這些關(guān)系未來發(fā)展的關(guān)鍵領(lǐng)域中，我國許多核心技術(shù)仍依賴追蹤、模仿和引進國外技術(shù)，原始創(chuàng)新能力明顯不足。

從更寬的視野來看，不僅僅是這三個領(lǐng)域的發(fā)展需要高揚“自主創(chuàng)新”的信心與勇氣。實際上，整個中國科技正面臨著前所未有的發(fā)展壓力：對外要適應(yīng)國際科技競爭的緊迫形勢，對內(nèi)要滿足經(jīng)濟社會發(fā)展進程中的重大戰(zhàn)略性需求。而原始創(chuàng)新能力和技術(shù)創(chuàng)新能力的薄弱，已成為當(dāng)前和未來相當(dāng)長時期內(nèi)影響我國整體競爭力的極大障礙。

面向未來15年的《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》即將，科技部等有關(guān)部門正在著手制定科技“十一五規(guī)劃”——關(guān)于中國科技“未來”的探討與關(guān)注，在最近一年多來達到了前所未有的程度。就是在這樣帶著幾分焦灼、幾分期待、幾分信心的探討氛圍中，“自主創(chuàng)新”成為人們關(guān)于中國科技發(fā)展的共識。

帶著這個共識，再來看中國科技發(fā)展面臨的“壓力”，在很大程度上已經(jīng)變成了未來發(fā)展的重大機遇。未來10年，中國在這三大領(lǐng)域中最有可能實現(xiàn)自主創(chuàng)新的關(guān)鍵技術(shù)群究竟有哪些？有限的科技經(jīng)費究竟應(yīng)當(dāng)投入到哪些突破口？

下一代移動通信技術(shù)

移動通信是人類社會發(fā)展中的一大奇跡。2004年12月，全球（蜂窩）移動通信用戶總數(shù)已達17億以上，超過已有百年發(fā)展歷史的固定通信用戶數(shù)。過去10年，移動通信技術(shù)完成了由第一代模擬通信技術(shù)向第二代數(shù)字通信技術(shù)的過渡，當(dāng)前正處于由其巔峰狀態(tài)向第三代（3G）移動通信技術(shù)過渡的進程中。

目前，世界發(fā)達國家紛紛投入力量進行第三代及下一代移動通信標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)和產(chǎn)品的開發(fā)。

——3G移動通信：國際電信聯(lián)盟（ITU－T）批準(zhǔn)為3G的三大標(biāo)準(zhǔn)分別是歐洲的WCDMA，美國高通公司的CDMA2000和中國大唐電信的TD－SCDMA。3G已在全球30多個國家開始商用。

——增強型3G（Enhanced3G）：為了克服3G技術(shù)不能很好支持流媒體等業(yè)務(wù)的不足，國際電信聯(lián)盟已在制定增強型3G技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。專家預(yù)測，增強型3G技術(shù)將進入商用。

——4G（或Beyond3G）：下一代移動通信即所謂超3G（以下統(tǒng)稱Beyond3G）技術(shù)的研究是國際上的熱點。Beyond3G具有更高的速率與更好的頻譜利用率。歐盟、日本、韓國等國家已開始4G框架的研究，預(yù)期Beyond3G技術(shù)可望在2010年后開始商用。

中國移動用戶總數(shù)已達3.34億，居世界第一，總體技術(shù)水平與國際同步，處于由第二代向第三代的過渡時期。我國3G移動通信技術(shù)已經(jīng)具備了實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的能力，我國大唐電信2000年5月提出的TD－SCDMA標(biāo)準(zhǔn)已成為國際電信聯(lián)盟正式采納的三大標(biāo)準(zhǔn)之一。此外，在國家“863”計劃的支持下，開展了Beyond3G技術(shù)的研究，預(yù)期該技術(shù)可望在2010年后開始商用。

Beyond3G技術(shù)對我國經(jīng)濟社會發(fā)展和國防建設(shè)具有十分重要的意義。德爾菲專家調(diào)查統(tǒng)計結(jié)果顯示，我國研發(fā)水平比領(lǐng)先國家落后5年左右，通過自主開發(fā)或聯(lián)合開發(fā)，在未來5年可能形成自主知識產(chǎn)權(quán)。以華為、中興為代表的一批高技術(shù)通信設(shè)備制造業(yè)公司，在第三代移動通信設(shè)備（3G）等研發(fā)方面緊跟國際前沿，打破了國外公司對高技術(shù)通信設(shè)備的壟斷，開始參與國際通信標(biāo)準(zhǔn)的制定，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)，具備了參與國際競爭的能力，具備實現(xiàn)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展的契機。

中國下一代網(wǎng)絡(luò)體系

下一代網(wǎng)絡(luò)（NGN）泛指以IP為核心，同時可以支持語音、數(shù)據(jù)和多媒體業(yè)務(wù)的因特網(wǎng)、移動通信網(wǎng)絡(luò)和固定電話通信網(wǎng)絡(luò)的融合網(wǎng)絡(luò)。

世界各國和國際通信標(biāo)準(zhǔn)化組織都在積極開展下一代網(wǎng)絡(luò)的研究開發(fā)工作。國際電信聯(lián)盟電信標(biāo)準(zhǔn)化部門（ITU－T）、歐洲電信標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（ETSI）、互聯(lián)網(wǎng)工程任務(wù)組（IETF）、第三代伙伴組織計劃（3GPP）等，都在致力于下一代網(wǎng)絡(luò)體系的研究。目前，美國、日本、韓國、新加坡以及歐盟都已啟動了下一代互聯(lián)網(wǎng)研究計劃，全面開展各項核心技術(shù)的研究和開發(fā)。

我國在下一代網(wǎng)絡(luò)的研究方面已取得了較大進展?！熬盼濉逼陂g，863計劃建成了“中國高速信息示范網(wǎng)”（CAINONET）、國家自然科學(xué)基金委支持的“中國高速互連研究試驗網(wǎng)NSFCNET”等重大項目，目前已開始基于NGN的軟交換技術(shù)在移動和多媒體通信中的應(yīng)用研究。中興、華為等企業(yè)還推出了基于軟交換的NGN解決方案；在下一代互聯(lián)網(wǎng)研究上，中興、港灣網(wǎng)絡(luò)等推出的高端路由交換機，可應(yīng)用于國家骨干IP網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，以及大中型寬帶IP城域網(wǎng)核心骨干和匯聚。國內(nèi)公司還開始自行設(shè)計高端分組交換定制ASIC芯片。我國已成為少數(shù)幾個能夠提供全系列數(shù)據(jù)通信設(shè)備的國家之一。

下一代網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對促進我國高新技術(shù)的發(fā)展，以及對改造和提升我國傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)具有舉足輕重的作用，對國家安全至關(guān)重要。從總體上看，我國互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)跟隨國外發(fā)展，在技術(shù)選擇上缺乏系統(tǒng)研究，走過一些彎路，至今與國外仍存在較大差距。無論網(wǎng)絡(luò)用戶規(guī)模、網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)或網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)品都尚有很大的發(fā)展空間。從全局著眼，應(yīng)不失時機地開展中國下一代網(wǎng)絡(luò)體系的研究、應(yīng)用試驗、關(guān)鍵技術(shù)研究和產(chǎn)品開發(fā)。不能像第一代互聯(lián)網(wǎng)那樣，技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)都是外國的，給國家安全造成隱患。

納米級芯片技術(shù)

當(dāng)前，集成電路的發(fā)展仍遵循“摩爾定律”，即其集成度和產(chǎn)品性能每18個月增加一倍，按照器件特征尺寸縮小、硅片尺寸增加、芯片集成度提高和設(shè)計技術(shù)優(yōu)化的途徑繼續(xù)發(fā)展。

自上世紀(jì)90年代以來，全球集成電路制造技術(shù)升級換代速度加快。當(dāng)前國際上CMOS集成電路大規(guī)模生產(chǎn)的主流技術(shù)是130nm，英特爾等部分技術(shù)先進的芯片制造公司已在用90nm進行高性能芯片生產(chǎn)。2005年，美國AMD公司已開始量產(chǎn)90nm的高性能芯片，國際上對65nm技術(shù)的開發(fā)也已成功。伴隨130nm到90nm技術(shù)的升級，考慮到擴大生產(chǎn)規(guī)模和降低成本，大多數(shù)公司將使用12英寸替代8英寸硅基片，這也必將帶來半導(dǎo)體設(shè)備的大量更新。

近年來我國一些先進集成電路制造公司的崛起，使國內(nèi)集成電路制造工藝技術(shù)與國際先進水平的差距有了顯著的縮小，但整體水平仍與先進國家相差2～3代。目前，我國集成電路設(shè)計公司年設(shè)計能力已超過500種，主流設(shè)計水平達到180nm，130nm技術(shù)正在開發(fā)中，90nm技術(shù)的研發(fā)也開始著手進行。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展看，我國集成電路已初步形成由十多家芯片生產(chǎn)骨干企業(yè)、十多家重點封裝廠、二十多家初具規(guī)模的設(shè)計公司、若干家關(guān)鍵材料及專用設(shè)備儀器制造廠組成的產(chǎn)業(yè)群體，設(shè)計、芯片制造、封裝三業(yè)并舉的蓬勃發(fā)展態(tài)勢。以中科院計算所為代表的研究機構(gòu)和企業(yè)在CPU研發(fā)方面所取得的新進展，標(biāo)志著我國集成電路設(shè)計具有較強能力，與國際先進水平的差距進一步縮小。目前我國芯片業(yè)大多集中在低端的交通、通信、銀行、信息管理、石油、勞動保障、身份識別、防偽等領(lǐng)域，IC卡芯片所占比重一直占據(jù)芯片總體市場的20％左右。

世界第一顆0.13微米工藝TD－SCDMA3G手機核心芯片10月9日在重慶問世

今后的IC是納米制造技術(shù)的時代，而納米級芯片技術(shù)是我國趕超國際的關(guān)鍵，它的成功將會是我國IC工業(yè)發(fā)展史上的重要里程碑和持續(xù)發(fā)展的動力，專家認(rèn)為應(yīng)優(yōu)先發(fā)展。

中文信息處理技術(shù)

包括漢字和少數(shù)民族文字在內(nèi)的中文信息處理技術(shù)，是漢語言學(xué)和計算機科學(xué)技術(shù)的融合，是一門與語言學(xué)、計算機科學(xué)、心理學(xué)、數(shù)學(xué)、控制論、信息論、聲學(xué)、自動化技術(shù)等多種學(xué)科相聯(lián)系的邊緣交叉性學(xué)科。

隨著互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，中文信息處理技術(shù)已滲透到社會生活的各個方面。1994年，微軟開始進入中文軟件市場，微軟的WORD把國產(chǎn)WPS擠出了市場，繼而Windows中文版又把國產(chǎn)中文之星擠垮。微軟憑借其強大的優(yōu)勢地位，使國產(chǎn)的中文信息處理軟件舉步維艱。中文版的Windows、Office等占據(jù)了大部分的中文軟件市場，使中文信息處理逐漸喪失了其特殊地位。

經(jīng)過二三十年的努力，我國的中文信息處理，包括中文的編碼、字型、輸入、顯示、輸出等的基本處理技術(shù)已經(jīng)實用化，目前正在逐漸擺脫“字處理”階段，處于向更高級階段快速發(fā)展的時期。包括中文的文字識別機和手寫文字識別、語音合成、語音識別、語言理解和智能接口等技術(shù)的研究已獲得進展。中文的全文檢索、內(nèi)容管理、智能搜索、中文和其他文字之間的機器翻譯等技術(shù)也正在開發(fā)、研制，并取得了較大進展，涌現(xiàn)了聯(lián)想、方正、四通、漢王、華建等公司。

隨著中國加入WTO與世界各國交流的逐漸擴大以及網(wǎng)絡(luò)信息時代的來臨，中文信息處理技術(shù)越發(fā)顯得重要，其自動化水平的提高，將大大促進我國科技、國民經(jīng)濟和社會發(fā)展，同時使中華民族的文化在信息時代得到新的發(fā)展。未來無疑應(yīng)當(dāng)加強中文信息處理技術(shù)的研發(fā)投入與政策傾斜。

人類功能基因組學(xué)研究

20世紀(jì)末啟動的人類基因組計劃被公認(rèn)為生命科學(xué)發(fā)展史上的里程碑，其規(guī)模和意義超過了曼哈頓原子彈計劃和阿波羅登月計劃。隨著人類基因組、水稻基因組以及其他重要微生物等50多種生物基因組全序列測定工作的完成，國際基因組研究進入到功能基因組學(xué)新階段。

功能基因組學(xué)已成為21世紀(jì)國際研究的前沿，代表基因分析的新階段。它是利用結(jié)構(gòu)基因組所提供的信息和產(chǎn)物，發(fā)展和應(yīng)用新的實驗手段，通過在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能，使生物學(xué)研究從對單一基因或蛋白質(zhì)的研究轉(zhuǎn)向多個基因或蛋白質(zhì)同時進行系統(tǒng)的研究，是在基因組靜態(tài)的堿基序列弄清楚之后轉(zhuǎn)入對基因組動態(tài)的生物學(xué)功能學(xué)研究。從1997年迄今已發(fā)表的有關(guān)功能基因組學(xué)的論文數(shù)以千計，其中不少發(fā)表在《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》等國際著名刊物上。

目前功能基因組研究的重點集中在四個方面：一是基因測序技術(shù)研究。預(yù)計今后幾年內(nèi)，測序技術(shù)將繼續(xù)發(fā)展，特別是有一些重要的改進將直接用于功能基因組的研究；二是單核苷多態(tài)性（SNP）以及在此基礎(chǔ)上建立的SNP單體型研究；三是基因組有序表達的規(guī)律研究。主要包括基因的深入鑒定、基因表達與轉(zhuǎn)錄組研究、蛋白和蛋白質(zhì)組研究、代謝網(wǎng)絡(luò)和代謝分子研究、基因表達調(diào)控研究等；四是計算生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究。

近幾年來，在國家“863”計劃、國家重大科技專項等的資助下，我國功能基因組學(xué)研究取得了一系列進展。中華民族占世界人口的1／5，有豐富的遺傳疾病家系資源，這是我國發(fā)展功能基因組研究的有利因素。“十五”期間，我國參與國際蛋白質(zhì)組計劃、國際人類基因組單體型圖計劃，高質(zhì)量按時完成了項目中所承擔(dān)的21號染色體區(qū)域的任務(wù)，建立并完善了中華民族基因組和重要疾病相關(guān)基因SNPs及其單倍型的數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，在國際一流雜志上發(fā)表了一批高水平學(xué)術(shù)論文，申報了一批國家專利，收集、保存了一批寶貴的遺傳資源，并初步建立了遺傳資源收集網(wǎng)絡(luò)和資源信息庫的采集管理系統(tǒng)，組建了一批國家級基地，培養(yǎng)了一支隊伍，建立了一批技術(shù)平臺。但總體而言，我國在功能基因組研究及應(yīng)用方面的原始創(chuàng)新成果數(shù)量較少，還不能為醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供足夠的知識和產(chǎn)品。

未來研究重點包括：

——功能基因組研究。重點開展植物功能基因組研究、人類功能基因組研究和重要病原微生物及特殊微生物功能基因組研究；

——蛋白質(zhì)組學(xué)研究。蛋白質(zhì)組學(xué)是一個新生領(lǐng)域，目前還處于初期發(fā)展階段，仍有許多困難有待克服。我國應(yīng)選擇具有特色的領(lǐng)域開展研究；

——生物信息技術(shù)。我國的研究重點應(yīng)集中在生物信息數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、生物信息的開發(fā)、加工、利用及生物信息并行處理方面；

——生物芯片技術(shù)及產(chǎn)品。通過微加工技術(shù)和微電子技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)對細(xì)胞、蛋白質(zhì)、DNA以及其他生物組分的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測。常用的生物芯片包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、生化反應(yīng)芯片和樣品制備芯片等。生物芯片的主要特點是高通量、微型化和自動化。我國生物芯片研究緊跟國際前沿，它將對我國生命科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)診斷、新藥篩選具有革命性的推動作用，也將對我國人口素質(zhì)、農(nóng)業(yè)發(fā)展、環(huán)境保護等作出巨大的貢獻。

專家認(rèn)為，我國人類功能基因組學(xué)研究的研發(fā)水平比領(lǐng)先國家落后5年左右，若能高度重視，充分利用我國已有的技術(shù)和資源優(yōu)勢，未來10年我國可能實現(xiàn)人類功能基因組學(xué)研究的跨越發(fā)展。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究

隨著被譽為解讀人類生命“天書”的人類基因組計劃的成功實施，生命科學(xué)的戰(zhàn)略重點轉(zhuǎn)移到以闡明人類基因組整體功能為目標(biāo)的功能基因組學(xué)上。蛋白質(zhì)作為生命活動的“執(zhí)行者”，自然成為新的研究焦點。以研究一種細(xì)胞、組織或完整生物體所擁有的全套蛋白質(zhì)為特征的蛋白質(zhì)組學(xué)自然就成為功能基因組學(xué)中的“中流砥柱”，構(gòu)成了功能基因組學(xué)研究的戰(zhàn)略制高點。

目前蛋白質(zhì)組學(xué)的主要內(nèi)容是建立和發(fā)展蛋白質(zhì)組研究技術(shù)方法，進行蛋白質(zhì)組分析。為了保證分析過程的精確性和重復(fù)性，大規(guī)模樣品處理機器人也被應(yīng)用到該領(lǐng)域。整個研究過程包括樣品處理、蛋白質(zhì)的分離、蛋白質(zhì)豐度分析、蛋白質(zhì)鑒定等步驟。

附圖

自1995年蛋白質(zhì)組一詞問世到現(xiàn)在，蛋白質(zhì)組學(xué)研究得到了突飛猛進的發(fā)展。我國的蛋白質(zhì)組研究也在迅速開展，并取得了許多有意義的成果，中國科學(xué)家已經(jīng)在重大疾病如肝癌，比較蛋白質(zhì)組學(xué)的研究等方面取得了重要成就，在“973”計劃的資助下，我國已經(jīng)開始了二維電泳蛋白組分離研究、圖像分析技術(shù)和蛋白質(zhì)組鑒定質(zhì)譜技術(shù)研究等。

如何抓住國際上蛋白質(zhì)組學(xué)研究剛剛啟動的時機，迅速地進入到蛋白質(zhì)組學(xué)研究的國際前沿，是擺在我國生命科學(xué)研究發(fā)展方向上的一個重要課題。

目前我國在該領(lǐng)域的研發(fā)基礎(chǔ)較好，只比先進國家落后5年左右。蛋白質(zhì)組學(xué)屬科學(xué)前沿，專家建議結(jié)合我國現(xiàn)行的基因組研究及其他有我國特色或優(yōu)勢的領(lǐng)域開展研究，不要重復(fù)或追隨國際已有的工作，而應(yīng)走自己的路，未來10年內(nèi)有可能取得重大科學(xué)突破。

生物制藥技術(shù)

生物制藥被稱為生物技術(shù)的“第一次浪潮”，其誘人前景引起了全世界各國政府、科技界、企業(yè)界的高度關(guān)注。

在過去的30年間，全球生物技術(shù)取得了令人矚目的成就。據(jù)美國著名咨詢機構(gòu)安永公司2004年和2005年發(fā)表的第十八和第十九次全球生物技術(shù)年度報告分析，2003年全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)營收達410億美元。目前已有190余種生物技術(shù)產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市，激發(fā)起投資者對生物技術(shù)股與融資的興趣。

近20年來，我國醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)取得了長足的進步，據(jù)《中國生物技術(shù)發(fā)展報告2004》統(tǒng)計，我國已有25種基因工程藥物和基因工程疫苗，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的上市藥物達9種，重組人ω－干擾素噴鼻劑2003年4月獲得國家臨床研究批文，可用于較大規(guī)模高危人群的預(yù)防。但總體上與世界先進水平相比還存在很大的差距，醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品的銷售收入僅占醫(yī)藥工業(yè)總銷售額的7.5％左右。

為加快我國生物制藥技術(shù)的發(fā)展，今后的研究開發(fā)重點是：

——生物技術(shù)藥物（包括疫苗）及制備技術(shù)。圍繞危害人民健康的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和腫瘤等重大疾病和疑難病癥的防治與診斷，應(yīng)用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程等技術(shù)，開發(fā)單克隆抗體、基因工程藥物、反義藥物、基因治療藥物、可溶性蛋白質(zhì)藥物和基因工程疫苗，拓寬醫(yī)藥新產(chǎn)品領(lǐng)域；

——高通量篩選技術(shù)。目前，國外許多制藥公司已把高通量篩選作為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要手段。典型的高通量篩選模式為每次篩選1000個化合物，而超高通量篩選可每天篩選10萬多個化合物。隨著分析容量的增大，分析檢測技術(shù)、液體處理及自動化、連續(xù)流動以及信息處理將成為未來高通量篩選技術(shù)研究的重點；

——天然藥物原料制備。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類患有3萬多種疾病，其中1／3靠對癥治療，極少數(shù)人能夠治愈，而大多數(shù)人缺乏有效的治療藥物。以往多用合成藥物，隨著科技的進步，人們自我保健意識增強，對天然藥物的追求與日俱增。當(dāng)前世界各國都在加強天然藥物的研發(fā)。

生物信息學(xué)研究

在生命科學(xué)的研究中，以計算機為工具對生物信息進行儲存、檢索和分析，對基因組研究相關(guān)生物信息獲取、加工、儲存、分配、分析和解釋——上世紀(jì)80年代一經(jīng)產(chǎn)生，生物信息學(xué)就得到了迅猛發(fā)展。其研究一方面是對海量數(shù)據(jù)的收集、整理與服務(wù)；另一方面是利用這些數(shù)據(jù)，從中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律。

具體地講，生物信息學(xué)是把基因組DNA序列信息分析作為源頭，找到基因組序列中代表蛋白質(zhì)和RNA基因的編碼區(qū)；同時，闡明基因組中大量存在的非編碼區(qū)的信息實質(zhì)，破譯隱藏在DNA序列中的遺傳語言規(guī)律；在此基礎(chǔ)上，歸納、整理與基因組遺傳信息釋放及其調(diào)控相關(guān)的轉(zhuǎn)錄譜和蛋白質(zhì)譜的數(shù)據(jù)，從而認(rèn)識代謝、發(fā)育、分化、進化的規(guī)律。另外生物信息學(xué)還利用基因組中編碼區(qū)的信息進行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的模擬和蛋白質(zhì)功能的預(yù)測，并將此類信息與生物體和生命過程的生理生化信息相結(jié)合，闡明其分子機理，最終進行蛋白質(zhì)、核酸的分子設(shè)計、藥物設(shè)計和個體化的醫(yī)療保健設(shè)計。

生物信息學(xué)的發(fā)展已經(jīng)將基因組信息學(xué)、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)計算與模擬以及藥物設(shè)計有機地連接在一起，它將導(dǎo)致生物學(xué)、物理學(xué)、數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)等多種科學(xué)文化的融合，造就一批新的交叉學(xué)科。

科學(xué)家們普遍相信，本世紀(jì)最初的若干年是人類基因組研究取得輝煌成果的時代，也是生物信息學(xué)蓬勃發(fā)展的時代。據(jù)預(yù)測，到2005年生物信息的全球市場價值將達到400億美元。

我國生物信息學(xué)研究起步較早。20世紀(jì)80年代末，國內(nèi)學(xué)者就在《自然》上報道了免疫球蛋白基因超家族計算機分析的工作。目前，多家大學(xué)和研究機構(gòu)也相繼成立了生物信息中心或研究所，各種原始數(shù)據(jù)庫、鏡像數(shù)據(jù)庫和二級數(shù)據(jù)庫也已經(jīng)逐步建立，同時我國還建立了相關(guān)的工作站和網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，實現(xiàn)了與國際主要基因組數(shù)據(jù)庫及研究中心的網(wǎng)絡(luò)連接，開發(fā)了用于核酸、蛋白結(jié)構(gòu)、功能分析的計算工具以及蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測、并行化的高通量基因拼接和基于群論方法開發(fā)的基因預(yù)測等多種軟件。中國學(xué)者還運用自主開發(fā)的電腦克隆程序，開展了大規(guī)模EST數(shù)據(jù)分析，建立了一系列基因組序列分析新算法和新技術(shù)，并在國內(nèi)外著名科學(xué)雜志上發(fā)表了一系列論文，取得了引人注目的進展，尤其在人類基因組基因數(shù)目的預(yù)測上獲得了與目前的實驗事實相當(dāng)吻合的結(jié)果，在國際上獲得普遍認(rèn)可。

農(nóng)作物新品種培育技術(shù)

最近幾年，農(nóng)業(yè)生物技術(shù)的發(fā)展對農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整產(chǎn)生的巨大影響，已引起各國政府和科學(xué)家的高度重視。農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域研究中最活躍的是育種技術(shù)——應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)進行品種改良，創(chuàng)造更加適合人類需要的新物種，獲得高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、抗病蟲害新品種。這使得新品種層出不窮，品種在農(nóng)業(yè)增產(chǎn)中的貢獻率將由現(xiàn)在的30％提高到50％。國際水稻研究所已經(jīng)培育出每公頃7500公斤的超級水稻，非洲培育出增產(chǎn)10倍的超級木薯。

我國該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和高技術(shù)研究取得了一批創(chuàng)新成果：如植物轉(zhuǎn)基因技術(shù)、細(xì)胞培育技術(shù)、秈稻的全基因組測序、花粉管通道轉(zhuǎn)基因方法等，使研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物新品種成為現(xiàn)實和可能。目前，已培育出畝產(chǎn)達到807.4公斤的超級雜交稻；2004年轉(zhuǎn)基因抗蟲棉的種植面積已占全國棉花種植面積的50％左右；利用細(xì)胞工程技術(shù)培育的抗白粉病、赤霉病和黃矮病等小麥新品種已累計推廣1100多萬畝；植物組織培養(yǎng)和快繁脫毒技術(shù)在馬鈴薯、甘蔗、花卉生產(chǎn)中發(fā)揮了重要的作用。

專家認(rèn)為，我國農(nóng)作物新品種培育的研發(fā)基礎(chǔ)較好，整體科研技術(shù)與國外處于同等水平，只要充分利用資源，發(fā)揮優(yōu)勢，很可能在該領(lǐng)域取得突破。

納米材料與納米技術(shù)

納米科技是上世紀(jì)末才逐步發(fā)展起來的新興科學(xué)領(lǐng)域，它的迅猛發(fā)展將在21世紀(jì)促使幾乎所有工業(yè)領(lǐng)域產(chǎn)生一場革命性的變化。納米材料是未來社會發(fā)展極為重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，許多科技新領(lǐng)域的突破迫切需要納米材料和納米科技支撐，傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的技術(shù)提升也急需納米材料和技術(shù)的支持。

近年來，科技強國在該領(lǐng)域均取得了相當(dāng)重要的進展。

在納米材料的制備與合成方面，美國科學(xué)家利用超高密度晶格和電路制作的新方法，獲得直徑8nm、線寬16nm的鉑納米線；法國科學(xué)家利用粉末冶金制成了具有完美彈塑性的純納米晶體銅，實現(xiàn)了對納米結(jié)構(gòu)生長過程中的形狀、尺寸、生長模式和排序的原位、實時監(jiān)測；德國科學(xué)家巧妙地利用交流電介電泳技術(shù)，將金屬與半導(dǎo)體單壁碳納米管成功分離；日本用單層碳納米管與有機熔鹽制成高度導(dǎo)電的聚合物納米管復(fù)合材料。

在納米生物醫(yī)學(xué)器件方面，科學(xué)家用特定的蛋白質(zhì)或化合物取代用硅納米線制成場效應(yīng)晶體管的柵極用以診斷前列腺癌、直腸癌等疾病，成百倍地提高了診斷的靈敏度。另外，納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用、納米電子學(xué)、納米加工、納米器件等方面也有新進展。與此同時，國外大企業(yè)紛紛介入，推動了納米技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的進程。

當(dāng)前納米材料研究的趨勢是，由隨機合成過渡到可控合成；由納米單元的制備，通過集成和組裝制備具有納米結(jié)構(gòu)的宏觀試樣；由性能的隨機探索發(fā)展到按照應(yīng)用的需要制備具有特殊性能的納米材料。

納米材料和技術(shù)很可能在以下四個領(lǐng)域的應(yīng)用上有所突破：一是IT產(chǎn)業(yè)（芯片、網(wǎng)絡(luò)通訊和納米器件）；二是在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用納米生物傳感的早期診斷和治療，到2010年將給人類帶來新的福音；三是在顯示和照明領(lǐng)域的應(yīng)用已有新的進展，納米光纖、納米微電極等已產(chǎn)生極大影響；四是納米材料技術(shù)與生物技術(shù)相結(jié)合，在基因修復(fù)和標(biāo)記各種蛋白酶等方面蘊育新的突破，預(yù)計2010年納米技術(shù)對國際GDP的貢獻將超過2萬億美元。

我國納米材料研究起步較早，基礎(chǔ)較好，整體科研水平與先進國家相比處于同等水平，部分技術(shù)落后5年左右。目前有300多個從事納米材料基礎(chǔ)研究和應(yīng)用的研究單位，并在納米材料研究上取得了一批重要成果，引起了國際上的廣泛關(guān)注。據(jù)英國有關(guān)權(quán)威機構(gòu)提供的調(diào)查顯示，我國納米專利申請件數(shù)排名世界第三位。

國內(nèi)目前已建成100多條納米材料生產(chǎn)線，產(chǎn)品質(zhì)量大都達到或接近國際水平。與發(fā)達國家相比，我國的差距一是在納米材料制備與合成方面尚處于粗放階段，缺乏應(yīng)用目標(biāo)的牽引，集成不夠；二是納米材料計量、測量和表征技術(shù)明顯落后于國外，對標(biāo)準(zhǔn)試樣和標(biāo)準(zhǔn)方法的建立重視不夠，對表征手段的建立投資不足；三是納米材料的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和開發(fā)研究出現(xiàn)脫節(jié)，納米材料研究缺乏針對性；四是學(xué)科交叉、技術(shù)集成不夠。

鏈接：

信息技術(shù)正在發(fā)生結(jié)構(gòu)性變革

目前，信息技術(shù)正在發(fā)生結(jié)構(gòu)性的變革，在信息器件向高速化、微型化、一體化和網(wǎng)絡(luò)化發(fā)展的同時，軟件和信息服務(wù)成為發(fā)展重點。大規(guī)模集成電路正快速向系統(tǒng)芯片發(fā)展；移動通信技術(shù)正在向第三代、第四展，將提供更優(yōu)質(zhì)、更快速、更安全的服務(wù)，并帶來巨大的經(jīng)濟利益；電信網(wǎng)、計算機網(wǎng)和有線電視網(wǎng)三網(wǎng)融合趨勢進一步加快，無線網(wǎng)絡(luò)成為世界關(guān)注的重點；全球化的信息網(wǎng)絡(luò)將像電力、電話一樣為社會公眾提供各種信息服務(wù)，越來越深刻地改變著人們的學(xué)習(xí)、工作和生活方式，也將對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整產(chǎn)生重大影響。

微電子技術(shù)、計算機技術(shù)、軟件技術(shù)、通信技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等領(lǐng)域的發(fā)展方興未艾，極有可能引發(fā)新一輪產(chǎn)業(yè)革命。

大顯神通的新材料

高性能結(jié)構(gòu)材料是具有高比強度、高比剛度、耐高溫、耐腐蝕、耐磨損的材料，對支撐交通運輸、能源動力、電子信息、航空航天以及國家重大工程起著關(guān)鍵性作用。

新型功能材料是一大類具有特殊電、磁、光、聲、熱、力、化學(xué)以及生物功能的材料，是信息技術(shù)、生物技術(shù)、能源技術(shù)和國防建設(shè)的重要基礎(chǔ)材料。當(dāng)前國際上功能材料及其應(yīng)用技術(shù)正面臨新的突破，諸如信息功能材料、超導(dǎo)材料、生物醫(yī)用材料、能源材料、生態(tài)環(huán)境材料及其材料的分子、原子設(shè)計正處于日新月異的發(fā)展之中。

篇10

“營養(yǎng)液、白蛋白、血漿、鮮血一滴滴一瓶瓶，日復(fù)一日年復(fù)一年地流進他的體內(nèi)，可是身體仍然不可抑止地衰竭，每一根神經(jīng)都異常地敏感和脆弱，每一個細(xì)胞都奄奄一息……”

“精準(zhǔn)”一直是醫(yī)者孜孜以求的目標(biāo)。但不得不承認(rèn)，醫(yī)學(xué)是一門非常復(fù)雜的學(xué)科，醫(yī)學(xué)上仍有很多未被攻克的難題。而醫(yī)生在診斷和治療的過程中，過度診斷和過度治療、無效治療及有害治療等問題如噩夢一般困擾著醫(yī)生和病人。發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅能推動醫(yī)療的進步，或許還能幫助人們跨越醫(yī)患矛盾的鴻溝。

政策利好下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)代表著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的前沿方向，歐美等國都在積極布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。

為了加快突破重大疾病防控技術(shù)，占據(jù)未來醫(yī)學(xué)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展主導(dǎo)權(quán)，打造中國生命健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新驅(qū)動力，2015年中國啟動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃。

2016年3月，科技部的《國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究被列為2016年優(yōu)先啟動的重點專項之一，并正式進入實施階段。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究專項主要部署新一代臨床用生命組學(xué)技術(shù)研發(fā)，大規(guī)模人群隊列研究，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè)，疾病防診治方案的精準(zhǔn)化研究，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)集成應(yīng)用示范體系建設(shè)等5個任務(wù)，旨在為提升人口健康水平、減少無效和過度醫(yī)療、避免有害醫(yī)療、遏制醫(yī)療費用支出快速增長提供科技支撐，使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為經(jīng)濟社會發(fā)展新的增長點。

此外，2016年7月28日，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)被列入《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》重點部署任務(wù)之一。

一系列政策利好，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)引起了國內(nèi)學(xué)術(shù)界、醫(yī)療界、資本界的極大重視。

從人類基因組計劃到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的過渡

說到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，繞不開人類基因組計劃。上個世紀(jì)90年代初啟動的人類基因組計劃，被譽為生命科學(xué)的“登月計劃”。歷時十年，耗費約30億美元。最終以科學(xué)家宣布完成人類基因組草圖的繪制工作落下帷幕。這一切的起因是為了“理解腫瘤”，卻開啟了基因測序技術(shù)研究的序幕。

基因測序是一種新型基因檢測技術(shù)，能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列，預(yù)測罹患多種疾病的可能性。2013年5月，有著家族癌癥史的女星安吉麗娜?朱莉通過基因測序，發(fā)現(xiàn)乳腺癌高風(fēng)險后切除乳腺，這項技術(shù)也引發(fā)了世界范圍內(nèi)的關(guān)注。而隨著基因測序技術(shù)的不斷成熟，成本的不斷降低，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的大幕也由此拉開。

對基因組的解讀仍是待解之謎

基因測序是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)之一，但不是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全部。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院劉雷教授告訴《經(jīng)濟》記者，由于疾病的復(fù)雜性，過去大眾化的診療方案往往不準(zhǔn)確。通過基因測序可將疾病的分類更細(xì)致，并針對患者的個人情況、遺傳背景制定更準(zhǔn)確的診療方案。中醫(yī)理論中的“同病異治”也蘊含著這一道理。過去醫(yī)生看病只停留在細(xì)胞層面，“其實這種分類很粗糙”。如今我們可以觀察疾病在分子層面上的變化?！巴ㄟ^基因測序可檢測出哪個基因出了問題，不同基因用藥也不同，可以提高用藥效率?！?/p>

很多臨床醫(yī)生認(rèn)為，疾病尤其是癌癥的早期發(fā)現(xiàn)比晚期的精準(zhǔn)治療更有意義。

首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心主任支修益告訴《經(jīng)濟》記者，30年前，經(jīng)臨床癥狀確診為晚期癌癥患者超過85%，他們直接失去了外科手術(shù)的機會。如今省會城市的晚期肺癌患者已降至60%-70%，而地縣級以下地區(qū)的晚期患者仍在70%-80%之間。“由此可見，我國在癌癥早期診斷方面仍有很大缺陷，應(yīng)予以重視?！?/p>

如果通過基因檢測、液體活檢等技術(shù)提前鎖定癌癥高發(fā)地區(qū)和高危人群，“一旦發(fā)現(xiàn)早期肺癌，可以通過現(xiàn)有的技術(shù)治愈腫瘤，不必讓患者毫無尊嚴(yán)地經(jīng)受放療、化療，也不必因肺癌而死亡?！?/p>

支修益表示，吸煙、霧霾、廚房油煙、裝修材料、愛生悶氣等“五氣纏身”的人是肺癌的高發(fā)人群。相關(guān)性并不意味著它們互為因果關(guān)系。譬如，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者的肺部有陰影時，到底哪些人需要進行醫(yī)療干預(yù)？哪些是外科手術(shù)后的高危人群？哪些是化療后注定失敗的人群等，仍需要通過對基因組學(xué)的研究、解讀獲得答案。

從基因測序的技術(shù)來看，第二代測序技術(shù)不僅大大地減低了基因測序成本，也大幅提高了測序速度?！跋啾鹊谝粋€基因組花費了上億美元的測序成本，如今檢測一個人的基因組大約需要1000美元?！眲⒗渍J(rèn)為，目前來看基因測序已不是問題，但我們并不清楚這些基因所代表的意義和功能。我們對基因的了解只是冰山一角，甚至不到10%?！叭祟惖幕蚪M像一本書，但是我們還無法讀懂”。因而，對基因組的解讀仍是待解之題。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授孟安明表示，精準(zhǔn)醫(yī)療的前提是我們對疾病相關(guān)的基因作用機制有了深入了解。人類約有兩萬個基因，我們對它卻知之甚少?！澳壳皝砜矗?dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能做的十分有限，精準(zhǔn)只是針對有限的疾病，而且并非十分可靠，但它的確是未來的發(fā)展方向。”

基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展遇瓶頸

近年來，隨著基因測序技術(shù)不斷突破，基因產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也漸入佳境。

在第三屆全國功能基因組學(xué)學(xué)術(shù)峰會上，北京百邁客生物科技有限公司總裁鄭洪坤告訴《經(jīng)濟》記者，國外Illumina、Life Tech、Roche等基因測序儀、試劑的制造商在基因產(chǎn)業(yè)上游形成壟斷局面，“其他企業(yè)在上游的生存空間相對較小。”

中游為基因測序服務(wù)領(lǐng)域，也被稱為“測序工廠”，企業(yè)從上游買來測序儀、試劑為機構(gòu)和個人提供測序數(shù)據(jù)和測序服務(wù)，“由于沒什么技術(shù)門檻，中游基本處于“紅海”狀態(tài)，是整個產(chǎn)業(yè)鏈價值最低的一環(huán)”，凱風(fēng)創(chuàng)投管理合伙人黃昕告訴記者。

鄭洪坤表示，下游是基因解讀和挖掘的環(huán)節(jié)。隨著中游呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長，基因測序成本的降低，也產(chǎn)生了大量的基因數(shù)據(jù)。“但基因數(shù)據(jù)背后的價值，是大家面臨的一個難題?！蹦壳皩虼髷?shù)據(jù)挖掘、技術(shù)儲備，以及人才儲備等相對短缺，“這是一個偏藍海的市場”。

“未來基因測序的競爭優(yōu)勢體現(xiàn)在對基因數(shù)據(jù)的解讀上，而不在于測速有多快?！眲⒗字赋?，對基因大數(shù)據(jù)的分析和解讀是當(dāng)前國內(nèi)外基因產(chǎn)業(yè)面臨的最大瓶頸。

健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)共享難題有待破解

據(jù)了解，美國的“精準(zhǔn)醫(yī)療”計劃將收集超過100萬個美國人的健康信息和遺傳數(shù)據(jù)，以用于靶向藥物的研發(fā)。大規(guī)模人群隊列研究也是中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的重點項目之一，而“百萬級自然人群國家大型健康隊列研究”是其中的分項。

可以說，健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)是精準(zhǔn)醫(yī)療的另一個基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，它由基因組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、表型數(shù)據(jù)、居民生活方式數(shù)據(jù)，以及環(huán)境等其他數(shù)據(jù)構(gòu)成。南通大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)系主任、數(shù)字醫(yī)學(xué)研究所所長董建成告訴《經(jīng)濟》記者，表型是指個體形態(tài)、功能等各方面的表現(xiàn)，如身高、膚色、血型、酶活力、藥物耐受力乃至性格等。環(huán)境是指大氣污染、土壤污染、食品安全等環(huán)境因素對人體的影響。

值得注意的是，個人生活方式的數(shù)據(jù)，也越來越受到關(guān)注?！霸絹碓蕉嗟娜苏J(rèn)識到吸煙、飲酒、不良飲食習(xí)慣對身體的危害，也意識到在飲食中限鹽、限油可以降低患病幾率?！?/p>

董建成表示，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵是在大樣本獲得疾病分子機制的知識體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)特別是生命組學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)患者個體在基因型、表型、環(huán)境、生活方式等各方面的特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法與手段，制定個性化的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案。“醫(yī)生只有在獲得了真正的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，其預(yù)防、診斷和治療方案才能更加精準(zhǔn)。”劉雷指出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用也將依賴于對數(shù)據(jù)和信息的深度、準(zhǔn)確分析。

從2009年，我國開始建立社區(qū)健康檔案，采集了社區(qū)的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)，以及有限的生活方式數(shù)據(jù)。醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)仍保存在各家醫(yī)院之中，與基因組數(shù)據(jù)的交互較少。從目前來看，我國的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)資源較為分散?！按髷?shù)據(jù)資源難以共享是當(dāng)前最大的問題?！爆F(xiàn)在每個人的臨床數(shù)據(jù)、社區(qū)數(shù)據(jù)及基因數(shù)據(jù)難以有效整合。然而，只有實現(xiàn)了數(shù)據(jù)共享，才能通過大數(shù)據(jù)的技術(shù)將它們進行分析、解讀，應(yīng)用到臨床實踐中，幫助醫(yī)生提高醫(yī)療質(zhì)量，減少醫(yī)療差錯。

2016年6月24日，國務(wù)院的《關(guān)于促進和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見》指出，到2017年底，實現(xiàn)國家和省級人口健康信息平臺以及全國藥品招標(biāo)采購業(yè)務(wù)應(yīng)用平臺互聯(lián)互通，基本形成跨部門健康醫(yī)療數(shù)據(jù)資源共享共用格局。到2020年，建成國家醫(yī)療衛(wèi)生信息分級開放應(yīng)用平臺，實現(xiàn)與人口、法人、空間地理等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)資源跨部門、跨區(qū)域共享，醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保和健康各相關(guān)領(lǐng)域數(shù)據(jù)融合應(yīng)用取得明顯成效?！暗悄壳翱蒲腥藛T無法從任何一家醫(yī)院調(diào)出數(shù)據(jù)進行研究，要實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，我們還有很長的路要走?！倍ǔ芍赋?，未來隨著健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)的互聯(lián)互通，處理大數(shù)據(jù)的技術(shù)和方法愈來愈重要，相關(guān)的人才培養(yǎng)及相關(guān)技術(shù)的研究應(yīng)予以重視。

據(jù)第四次全國城鄉(xiāng)居民健康素養(yǎng)監(jiān)測結(jié)果顯示，2014年中國居民健康素養(yǎng)水平為9.79%，比2013年的9.48%提高0.31個百分點，比2012年的8.80%提高0.99個百分點，據(jù)此估計，全國15-69歲的人群中，具備健康素養(yǎng)的人數(shù)約為1.01億。董建成告訴記者，隨著百姓健康素養(yǎng)的不斷提高，他們認(rèn)識到并非所有的疾病都能夠治愈，我們還有很多醫(yī)學(xué)難題尚待攻破，“不僅可以解決當(dāng)前愈演愈烈的醫(yī)患矛盾，還能提升他們的健康水平。”

知識庫助力大數(shù)據(jù)解讀

基因組學(xué)數(shù)據(jù)尚待解讀，臨床數(shù)據(jù)與基因組學(xué)數(shù)據(jù)無法有效整合等問題，導(dǎo)致醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)無法應(yīng)用到臨床實踐中。劉雷認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療知識庫的構(gòu)建能夠解決這一瓶頸。

2016年10月，由劉雷負(fù)責(zé)的“疾病研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識庫構(gòu)建”正式啟動，這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重點項目之一。劉雷告訴記者，目前世界上缺少較為完善的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識庫。他希望通過5年時間做成領(lǐng)先國外的精準(zhǔn)醫(yī)療知識庫，填補國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識庫領(lǐng)域的空白。知識庫將為科研人員從海量信息中高效準(zhǔn)確地找到相關(guān)的知識開展研究，幫助臨床醫(yī)生通過診斷結(jié)果精準(zhǔn)地判斷疾病類型，尋找最佳治療方案?！斑@是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。”

劉雷認(rèn)為，對基因組學(xué)數(shù)據(jù)的解讀是一個限速步驟。如果沒有完善的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識庫便制約了解讀基因組的速度。我們可以在一天之內(nèi)讀出很多人的基因組，卻無法知曉它代表的意義、基因突變代表的意義，以及藥物與疾病之間的關(guān)系?！拔覀冊谶@方面的解讀很慢，需要查找散落在各地的數(shù)據(jù)庫，然后通過查找文獻，再進行解讀。”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識庫就是加快對基因組解讀的速度。將基因檢測的結(jié)果通過知識庫解讀出來，甚至形成報告，對科研、診療都是一種支撐。一旦把限速步驟拿掉，會提高精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的效率。

精準(zhǔn)醫(yī)療投資虛火過旺

未來精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?jié)摿薮?，劉雷對此十分樂觀。

據(jù)火石創(chuàng)造統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的企業(yè)數(shù)量約370家。從2010年開始關(guān)注國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的黃昕認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療仍處于發(fā)展初期。但是創(chuàng)業(yè)者和資本的蜂擁而至，尤其是在臨床應(yīng)用領(lǐng)域，當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療有些虛火過旺。

“相比國外，我國的臨床數(shù)據(jù)資源更豐富，每家醫(yī)療機構(gòu)病人的數(shù)量眾多?！秉S昕告訴記者，但從國家在精準(zhǔn)醫(yī)療的整體構(gòu)架來看，缺乏完善的生態(tài)體系的支持?！安还苁强蒲袡C構(gòu)還是企業(yè)都在單打獨斗，沒有良好的生態(tài)環(huán)境促進整個行業(yè)的成長?！?/p>