導(dǎo)語：如何才能寫好一篇魯西西外傳，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

這本書里有許多關(guān)于魯西西的故事。如：《零食王國》、《魯西西和豆芽兵》、《魯西西和鴿子》等怪異的故事。不多不少正好是13個。

等我讀完這本書后，第一感覺：太精彩了。再細(xì)細(xì)品味，才發(fā)現(xiàn)作者鄭淵潔的想象力真豐富。把魯西西這樣一個小女孩描寫得惟妙惟肖。把她的有點和缺點都提了出來。讓我們讀后，才發(fā)現(xiàn)其實我們每一個人都可以做魯西西。因為我們都有自己的主見。鄭淵潔叔叔可能是想讓我們學(xué)會認(rèn)識自己吧！

在生活中，我們每一個人都會有小心眼的時候，可是誰又能夠及時改正這個缺點，變成心胸開闊的人呢？

篇2

酒店管理專業(yè)校外頂崗實習(xí)是按照人才培養(yǎng)計劃的要求開展的實踐教學(xué)，是實現(xiàn)高等職業(yè)技能應(yīng)用性人才培養(yǎng)目標(biāo)和辦學(xué)特色的重要保證。通過到酒店進行頂崗實習(xí)，使學(xué)生熟練掌握酒店主要崗位的職責(zé)范圍與相應(yīng)要求，掌握酒店基層崗位的操作程序、基本技術(shù)技能和服務(wù)技巧。在頂崗實習(xí)中將所學(xué)課程內(nèi)容與實際崗位緊密結(jié)合，達(dá)到對酒店各主要崗位有一個整體的認(rèn)識，為將來參加工作打下良好的基礎(chǔ)。通過校外頂崗實習(xí)中的觀察和體會，學(xué)會接待中一些事故的處理辦法，人際關(guān)系的處理和協(xié)調(diào)，針對不同客人類型的接待技巧和對客服務(wù)中應(yīng)注意的各種問題。通過深入酒店的學(xué)習(xí)與鍛煉加深學(xué)生對社會、行業(yè)的了解，熟悉旅游企業(yè)，縮短畢業(yè)生就業(yè)適應(yīng)期，提高就業(yè)率和就業(yè)質(zhì)量。

二、充分做好實習(xí)前的準(zhǔn)備工作

（一）編制頂崗實綱

酒店管理專業(yè)教研室根據(jù)專業(yè)培養(yǎng)目標(biāo)要求，按照教學(xué)計劃進程以及實踐合作企業(yè)的具體情況，編制頂崗實綱和實習(xí)指導(dǎo)書。實綱和指導(dǎo)書需經(jīng)系主任審批，并報教務(wù)處備案。實綱內(nèi)容包括：實習(xí)目的和要求；實習(xí)內(nèi)容和實習(xí)方法；實習(xí)的程序、崗位和時間分配；現(xiàn)場教學(xué)的內(nèi)容與要求；實習(xí)報告的要求、作業(yè)與思考題；成績評定辦法等。

（二）甄選校外頂崗實習(xí)基地

為了使學(xué)生了解和掌握酒店企業(yè)真實的業(yè)務(wù)，必須通過產(chǎn)學(xué)合作的形式，建立校外實習(xí)基地，利用企業(yè)生產(chǎn)與經(jīng)營的資源，建立用于培養(yǎng)學(xué)生專業(yè)技能與職業(yè)素質(zhì)的實踐教學(xué)場所。實習(xí)基地的建立有利于實習(xí)規(guī)范化，保證實習(xí)質(zhì)量。因此在選擇實習(xí)單位時應(yīng)注意經(jīng)營規(guī)模大小、管理是否科學(xué)規(guī)范、企業(yè)文化先進與否、對學(xué)生頂崗實習(xí)的重視程度、學(xué)生食宿條件能否滿足等。

（三）制定實習(xí)管理計劃

根據(jù)實習(xí)單位和實習(xí)生的條件擬定實習(xí)實施計劃，并于實習(xí)之前征得實習(xí)單位同意。實施計劃包括：實習(xí)內(nèi)容安排、實習(xí)要求、人員組織、負(fù)責(zé)人篩選、經(jīng)費預(yù)算、交通方式選擇、實習(xí)起止時間、實習(xí)指導(dǎo)教師以及做好實習(xí)師生住宿、用餐、交通等生活的安排。通過計劃的制定，做到人員到位、任務(wù)到人，防止組織過程混亂出現(xiàn)紕漏。

（四）做好實習(xí)組織和動員

實習(xí)學(xué)生們的態(tài)度、心理各不相同，有的激動、好奇、躍躍欲試，也有的茫然、焦慮、惶惶不安。因此需要做好實習(xí)組織與動員工作有助于他們端正思想、減少惶惑，減少工作中違反紀(jì)律的現(xiàn)象。首先實習(xí)按酒店要求分成小組，每個小組配備實習(xí)帶隊教師一名，學(xué)生負(fù)責(zé)人一至二名。其次實習(xí)前由系領(lǐng)導(dǎo)、教研室主任、帶隊教師分別進行實習(xí)動員，講明實習(xí)意義及要求，如何擺正實習(xí)心態(tài)、克服實習(xí)中出現(xiàn)的困難；宣布實習(xí)紀(jì)律，交待有關(guān)注意事項，進行人身、財產(chǎn)、交通安全等方面教育，使學(xué)生從思想上重視實習(xí)，嚴(yán)格要求自己，為順利完成實習(xí)開好頭。

三、明確指導(dǎo)教師的職責(zé)

酒店管理是一個實踐性很強的行業(yè)，既強調(diào)管理理論，還要注重操作技能。因此對于實習(xí)指導(dǎo)教師的要求就更高了，不僅要求教師具有豐富的酒店管理專業(yè)知識，還要求具有豐富的閱歷和

經(jīng)驗，靈活多變的教學(xué)組織能力，熟練的操作能力以及從事酒店管理專業(yè)研究的能力，還要了解學(xué)生，善于處理實習(xí)學(xué)生的思想工作等[2]。因此，酒店管理實習(xí)指導(dǎo)教師必須由熟悉企業(yè)、經(jīng)驗豐富、有較強學(xué)生管理和對外溝通能力的教師和實習(xí)班輔導(dǎo)員擔(dān)任；指導(dǎo)教師一經(jīng)批準(zhǔn)減少中途更換。

四、制定嚴(yán)格的校外實習(xí)管理制度

頂崗實習(xí)學(xué)生都是雙重身份，他們既是學(xué)校學(xué)生，要完成學(xué)校規(guī)定的學(xué)習(xí)任務(wù)；又是企業(yè)員工，要完成崗位工作任務(wù)。如果沒有嚴(yán)格的管理制度來規(guī)范他們的行為，就有可能造成學(xué)業(yè)荒廢，修不夠相應(yīng)學(xué)分，或者接待服務(wù)中出現(xiàn)問題，損壞企業(yè)利益。因此我們制定了詳細(xì)的實習(xí)管理制度，為順利完成校外實踐教學(xué)打好基礎(chǔ)。例如，違反《學(xué)生守則》的有關(guān)規(guī)定，按學(xué)校有關(guān)規(guī)章制度進行處分；有違法行為,受到公安機關(guān)處理的學(xué)生，學(xué)校不發(fā)放畢業(yè)證書，且不再安排就業(yè)，違法情節(jié)嚴(yán)重將按法律程序交公安部門依法處理。因生病一次連續(xù)請假時間超過30天的，必須辦理重修手續(xù)等等。

五、量化實習(xí)成績評定標(biāo)準(zhǔn)

篇3

【關(guān)鍵詞】烹飪專業(yè)外語 教學(xué)改革

高等學(xué)校烹飪專業(yè)以及相關(guān)專業(yè)的學(xué)生，在高等院校的培養(yǎng)目標(biāo)不僅僅是一個懂得現(xiàn)代化知識、綜合素質(zhì)高的后廚經(jīng)營和管理者。高等學(xué)校的教學(xué)設(shè)置不再是過去以技能為主的專業(yè)教學(xué)，忽視學(xué)生綜合素質(zhì)發(fā)展，尤其是忽視烹飪類學(xué)生專業(yè)外語。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和經(jīng)濟全球化融合趨勢的影響，越來越多的酒店集團加速在全球擴大和推廣其旗下的品牌。從20世紀(jì)80年代開始到如今，高星級酒店在中國經(jīng)歷了中低品牌引進階段、中高酒店管理集團品牌競爭階段到酒店管理集團奢華品牌和多品牌戰(zhàn)略階段的發(fā)展。

近三年以來，世界知名酒店管理公司瞄準(zhǔn)了中國廣闊的酒店業(yè)市場和酒店勞動力市場，大力推進奢華品牌酒店和高星級酒店在中國的建立和發(fā)展，并迅速形成了奢華和高星級酒店圈，其中以三亞為核心的華南區(qū)域和蘇杭為代表的華東區(qū)域最為明顯。截至2008年，全球排名前十位的酒店管理集團全部進入中國酒店市場，并在未來的3-5年內(nèi)迅速復(fù)制和發(fā)展旗下奢華和高星級品牌酒店，在這種趨勢下勢必對后廚人員專業(yè)外語要求顯得尤為突出。

1 烹飪專業(yè)學(xué)生專業(yè)外語教學(xué)時注意的特點

1.1充分了解烹飪專業(yè)學(xué)生的外語水平

很多高等院校烹飪專業(yè)的學(xué)生外語水平參差不齊，大部分學(xué)生外語水平一般，尤其是在口語應(yīng)用方面更是難以啟口，因此在烹飪專業(yè)外語教學(xué)的時候必須清楚了解學(xué)生的外語水平以便制定科學(xué)合理的教學(xué)計劃，有效地幫助提高學(xué)生應(yīng)用能力。

1.2選擇正確的外語水平考核方式

外語水平的測試大致經(jīng)歷了以下三個階段：翻譯法測試階段、以托福為代表的標(biāo)準(zhǔn)化客觀試題階段和以雅思為代表的側(cè)重于言語用的交際法測試階段。高等學(xué)校培養(yǎng)烹飪類大學(xué)生一般都是應(yīng)用性為主的教學(xué)，重在實際操作和實際應(yīng)用，烹飪專業(yè)外語的教學(xué)也應(yīng)該注重語言的綜合應(yīng)用和交際。因此選擇適合這個培養(yǎng)目標(biāo)的考核方式尤為重要。

1.3循序漸進教學(xué)方法得當(dāng)

高等學(xué)校烹飪類專業(yè)學(xué)生的類型大致分為三類：全國統(tǒng)招應(yīng)用型本科、全國統(tǒng)招?？?、對口高職。不同類型的學(xué)生學(xué)習(xí)特點不同、語言水平不同、學(xué)習(xí)能力也不同。但是整體說來外語水平還不高，需要循序漸進地幫助學(xué)生樹立信心，運用得當(dāng)?shù)慕虒W(xué)方法，因材施教。

1.4增強趣味性和專業(yè)性

烹飪外語在教學(xué)過程中可以設(shè)計很多趣味性強和專業(yè)性強的知識點進行模塊學(xué)習(xí)。結(jié)合具體的烹飪專業(yè)知識、烹飪原料加工的特點、烹飪方法進行學(xué)習(xí)和舉一反三練習(xí)，將有助于學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，促進專業(yè)基礎(chǔ)課和專業(yè)外語課的互動。

2 烹飪專業(yè)學(xué)生專業(yè)外語教學(xué)存在的問題

2.1烹飪專業(yè)外語當(dāng)作外語專業(yè)進行教學(xué)

絕大多數(shù)教授烹飪專業(yè)外語的老師是外語科班出身沒有進行過烹飪專業(yè)學(xué)習(xí)，在進行教學(xué)的時候難以跳出固有的外語專業(yè)教學(xué)的模式，忽視了授課對象是非外語專業(yè)，更忽視了這些是烹飪專業(yè)學(xué)生，學(xué)習(xí)的是應(yīng)用性強的烹飪專業(yè)外語。烹飪專業(yè)外語和大學(xué)公用外語沒有什么本質(zhì)區(qū)別，僅僅是學(xué)習(xí)的內(nèi)容主要以烹飪相關(guān)為區(qū)別。

2.2烹飪類專業(yè)學(xué)生底子薄基礎(chǔ)差

烹飪類專業(yè)的學(xué)生整體外語水平基礎(chǔ)較差，學(xué)習(xí)的焦點和主要關(guān)注點在于烹飪專業(yè)主干課和烹飪專業(yè)基礎(chǔ)課，忽視專業(yè)外語的學(xué)習(xí)，輕視專業(yè)外語在目前大環(huán)境下對職業(yè)規(guī)劃和自身發(fā)展的作用。多年的外語學(xué)習(xí)沒有收獲，使得他們對專業(yè)外語也沒有學(xué)習(xí)興趣或者學(xué)習(xí)吃力。

2.3烹飪專業(yè)外語教學(xué)重應(yīng)試輕應(yīng)用

由于教學(xué)計劃和教學(xué)方式方法的影響，目前很多學(xué)校專業(yè)外語課程依然在教學(xué)和考核時重在客觀題的應(yīng)試測試，忽略了專業(yè)外語的應(yīng)用特點，淡化了專業(yè)外語溝通交流交際的功能，使得學(xué)生實際外語交流能力不能真實體現(xiàn)。

2.4烹飪專業(yè)外語教材缺乏

目前市面上的很多烹飪專業(yè)外語教材缺乏專業(yè)性強、符合烹飪專業(yè)流程的專業(yè)外語書籍。很多烹飪專業(yè)外語書更多的菜譜菜名翻譯書籍，也有部分簡單涉及了專業(yè)的外語書籍，總體說來缺乏系統(tǒng)的專業(yè)的通用的烹飪專業(yè)外語教材，使得烹飪外語的教學(xué)五花八門，甚至還有很多專業(yè)詞匯和翻譯錯誤。

2.5烹飪專業(yè)外語教師不懂烹飪專業(yè)

烹飪專業(yè)外語實際上是以烹飪專業(yè)知識為主線，以外語運用為工具的一門雙語課或者專業(yè)課。但是符合這門課教學(xué)的“雙通”的教師卻很少，外語教師不懂烹飪專業(yè)，烹飪專業(yè)教師不懂外語或者不精通外語，都導(dǎo)致這門課不完美，教學(xué)效果差。

3 烹飪專業(yè)外語教學(xué)改革思路

3.1樹立學(xué)生學(xué)習(xí)信心培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣

學(xué)習(xí)外語是一個循序漸進的過程，尤其是詞匯積累更是一個長期的過程，對于復(fù)雜的語法也不是一蹴而就的，但是在一定專業(yè)知識范圍的不斷實踐和反復(fù)訓(xùn)練是可以提高的。因此，烹飪專業(yè)外語在教學(xué)初期（一般為兩個學(xué)期），應(yīng)該著重培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和信心，使得他們活學(xué)活用、學(xué)以致用獲得成就感，通過小游戲和簡單情景對話及時肯定他們學(xué)習(xí)的成績，幫助學(xué)生樹立學(xué)習(xí)烹飪專業(yè)外語的信心，讓學(xué)生喜歡這門課。烹飪專用外語本身更多的涉及的是要求與被要求的祈使句、習(xí)慣用語和固定搭配的語句，通過多次反復(fù)訓(xùn)練，使得學(xué)生可以靈活運用并記憶了這些知識，就為下一步深入學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)。

3.2專業(yè)外語教學(xué)重用法輕語法

外語的語法很多，也很復(fù)雜，在烹飪專業(yè)外語教學(xué)中應(yīng)該盡量突出語言的交流交際功能，強化用法的作用，弱化語法在交流中的阻力，使得學(xué)生敢說，愿意表達(dá)，靈活運用專業(yè)詞匯和簡單短語。很多學(xué)生不敢開口說很大程度上是怕說錯，怕被人笑話，所以在教學(xué)時應(yīng)以“語法要服從用法”為指導(dǎo)原則進行學(xué)生語言應(yīng)用能力的訓(xùn)練。不要過分強調(diào)語法，強調(diào)規(guī)則，以免束縛學(xué)生的思維，限制了學(xué)生的表達(dá)形式和方式。

3.3設(shè)置立體式考試模式

改變傳統(tǒng)考試模式，設(shè)置立體的考試考查形式，比如設(shè)置加大平時作業(yè)成績、日常對話訓(xùn)練成績、口語表達(dá)考試成績、聽力考試成績占最后綜合成績的比例。使得學(xué)生在整個教學(xué)期間內(nèi)，有若干小型考試，考試內(nèi)容相互呼應(yīng)適當(dāng)重復(fù)，最終達(dá)到學(xué)生學(xué)以致用的目的?？荚囈詢扇嘶蛘叨嗳藢υ挒檩d體，以熟悉的情景為聽力訓(xùn)練和考核內(nèi)容，以學(xué)生自主編排情景對話為突破口，通過兩個年級的教學(xué)實踐探索證明這種立體考試形式對學(xué)生學(xué)習(xí)專業(yè)外語、提高聽力、表達(dá)能力和樹立學(xué)習(xí)的興趣積極有效。

3.4改變評價考核方式

烹飪專業(yè)外語應(yīng)該注重考察和考核的是學(xué)生對烹飪專業(yè)范圍內(nèi)的外語詞匯、習(xí)慣表達(dá)和語言交流交際能力。因此要設(shè)計全方位的考試考查內(nèi)容和考核標(biāo)準(zhǔn)，以便真實測試學(xué)生的烹飪專業(yè)外語專業(yè)詞匯掌握能力、固定語句和用法的熟悉程度、簡單句型和情景的自我自由表達(dá)能力。改變以往筆試為主要考試考核的方式，通過聽力考核、語言表達(dá)考核、寫作表達(dá)考核、專業(yè)情景短文閱讀考核全面提升學(xué)生的外語應(yīng)用能力，培養(yǎng)可以聽，可以說，可以讀，可以寫的烹飪專業(yè)知識語言應(yīng)用人才。

3.5培養(yǎng)雙師型專業(yè)外語教學(xué)團隊

篇4

【關(guān)鍵詞】高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；艾滋??；外周血；淋巴細(xì)胞亞群

【Abstract】Objectives： To investigate the influence of HARRT therapy on lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with AIDS. Methods： 90 patients with AIDS were chosen in recent years in our hospital. The number of plasma HIV-1 RNA and T lymphocyte sub-sets for CD4+ was measured before treatment and 3 months， 6 months， 12 months and 24 months after the treatment to analysis the dynamic changing of T lymphocyte sub-sets for CD4+. Results： The levels of T lymphocyte sub-sets for CD4+ before treatment of group A was significant higher than that of group B and group C （P

【Key words】HARRT； AIDS； Peripheral blood； Lymphocyte subsets

【中圖分類號】R167【文獻標(biāo)志碼】A

獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）是一類有人類免疫缺陷病毒（HIV）引起，以破壞機體免疫系統(tǒng)功能，輔助T淋巴細(xì)胞分化亞型4+（CD4+）淋巴細(xì)胞亞群功能下降及異常免疫激活為主要臨床表現(xiàn)的癥候群[1，2]。截止2012年，我國存活HIV攜帶者及艾滋病患者約80萬人，全年新發(fā)感染者接近5萬；其傳播途徑包括、母嬰、靜脈注射吸毒及血液制品；其中與已感染的伴侶發(fā)生無保護的導(dǎo)致患病例數(shù)約占總罹患數(shù)65%～70%。目前認(rèn)為高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）是治療AIDS唯一有效手段，其長期應(yīng)用有助于干擾HIV增殖復(fù)制，促進機體免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)，對于改善HIV感染預(yù)后效果確切[3-5]。但近年來研究顯示，部分血漿病毒載量得到有效控制AIDS患者未見CD4+T淋巴細(xì)胞亞群水平顯著提高[6，7]，但相關(guān)機制還未闡明。本次研究選取AIDS患者90例，分別于治療前、治療后3個月，6個月，12個月及24個月進行血漿病毒載量和外周血T淋巴細(xì)胞CD4+亞群水平檢測，分析外周血淋巴細(xì)胞CD4+亞群動態(tài)變化情況，探討HAART治療對AIDS患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響，進一步解釋HAART治療后免疫重建機制，為臨床療效評價提供指導(dǎo)。

1資料與方法

11臨床資料

選取我院2011年1月至2011年12月收治未經(jīng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療AIDS患者90例，用藥方案均為一種非核苷類抑制劑+兩種核苷類抑制劑[8]，且治療時間≥24個月，治療6個月后AIDS病毒載量≤500copies/mL。全部患者根據(jù)治療后24個月后CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平較治療前增加水平分為三組：200/mm3設(shè)為C組（38例）；其中A組患者中男性15例，女性5例，平均年齡為（3674±633）歲；B組患者中男性25例，女性7例，平均年齡為（3710±640）歲；C組患者中男性31例，女性7例，平均年齡為（3685±635）歲。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005）。排除年齡及病毒復(fù)制水平影響。

12檢測方法

分別于治療前，治療后3、6、12及24個月進行血漿HIV病毒載量和外周血中CD4+、CD28+淋巴細(xì)胞亞群檢測；血漿病毒載量檢測采用人類免疫缺陷病毒（HIV-1）核酸定量檢測試劑盒RT-PCR-熒光探針法，凱杰生物工程（深圳）有限公司生產(chǎn)；淋巴細(xì)胞亞群檢測儀器采用FACS流式細(xì)胞儀，美國BD公司生產(chǎn)。

13統(tǒng)計學(xué)處理

本次研究數(shù)據(jù)錄入、邏輯糾錯采用Epidata 310軟件，數(shù)據(jù)分析采用SPSS170軟件；統(tǒng)計學(xué)方法采用Levene’s T方差齊性分析和獨立樣本t檢驗；檢驗水準(zhǔn)α=005。

2結(jié)果

21HAART治療過程中T淋巴細(xì)胞CD4+亞群動態(tài)變化情況分析治療前A組患者T淋巴細(xì)胞CD4+亞群水平顯著高于B組和C組（P

22HAART治療過程中T淋巴細(xì)胞CD4+/CD28+激活亞群動態(tài)變化情況分析A組患者治療前T淋巴細(xì)胞CD4+/CD28+激活亞群水平顯著高于B、C組（P005）。見表2。

3討論

近年來我國人群經(jīng)性途徑感染艾滋病所占比重逐漸增大，且開始由特殊人群向一般人群擴散。而吸毒、暗、男同人群中危險廣泛存在，人口流動性增加，性病發(fā)病率增加及我國衛(wèi)生保健體制不健全等因素使艾滋病疫情進一步出現(xiàn)蔓延趨勢。

目前國內(nèi)外對于HAART治療AIDS方面報道主要集中于免疫學(xué)CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞變化，且隨訪時間

本次研究結(jié)果中，治療前A組患者T淋巴細(xì)胞CD4+亞群水平顯著高于B組和C組（P

同時A組患者治療前T淋巴細(xì)胞CD4+/CD28+激活亞群水平顯著高于B、C組（P005）。盡管治療前A組患者CD4+T淋巴細(xì)胞亞群及HIV病毒載量水平均低于B、C組，但治療后24個月B、C組CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，CD4+/CD28+功能亞群比例增加程度均高于A組，其中CD28分子在CD4+T細(xì)胞免疫應(yīng)答功能正常發(fā)揮過程中發(fā)揮著重要作用[14，15]；同時因研究中已排除年齡及病毒復(fù)制水平影響，故筆者認(rèn)為這一現(xiàn)象與病毒復(fù)制破壞免疫系統(tǒng)壓力解除密切相關(guān)。

綜上所述，HAART治療有助于恢復(fù)AIDS患者T細(xì)胞免疫功能，，這與CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群水平動態(tài)變化密切相關(guān)，但其對于機體免疫功能重建機制和影響還有待進一步試驗研究證實。

參考文獻

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篇5

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)錄因子Ets; 腎臟纖維化; 細(xì)胞外基質(zhì); 綜述

[Abstract] Ets transcription factors are critical mediators of extracellular matrix(ECM)remodeling. As the spectrum of Etsregulated target genes wides， so does their role in various pathological and physiological processes.Regulation of matrix degrading proteases by Ets factors in tumor invasion and metastasis is well established. Studies have shown that Ets factors play an important role in regulating ECM remodeling. This aspect of Ets function has been shown to contribute to renal epithelialmesenchymal translation during development.On the other hand， abnormal Ets functions have been implicated in pathological processes.The role of Ets factors in tumor invasion is mainly related to transcriptional activation of enzymes that are involved in ECM degradation such as serine proteases， matrix metalloproteinases(MMPs) and their inhibitor(TIMPs). This paper reviewed the research proceeding of the fuction of Ets transcription factors in renal ECM remodeling.

[Key words] Ets transcription factors; renal fibrosis; extracellular matrix; review

腎臟纖維化是腎臟疾病進展至終末期腎衰竭必經(jīng)之路，主要表現(xiàn)為腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，病理特征是腎間質(zhì)毛細(xì)血管喪失及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度積聚，但腎臟ECM重塑過程發(fā)生機制尚未完全明確。Ets作為轉(zhuǎn)錄因子，具有多種生物學(xué)功能，與編碼蛋白酶的啟動基因相互作用，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及尿纖溶酶原激活物(uPA)，并且能提高這些基因的啟動活性，在多種纖維化疾病中發(fā)揮重要作用[1-2]。作者就近年來轉(zhuǎn)錄因子Ets在腎臟基質(zhì)重塑中作用的研究進展作一綜述。

1 Ets基因的發(fā)現(xiàn)

美國馬里蘭州的Frederic國家癌癥研究所在研究禽類反轉(zhuǎn)錄病毒E26時發(fā)現(xiàn)了癌基因vets。E26為禽類白血病病毒，是一個復(fù)制缺陷的反轉(zhuǎn)錄病毒，該病毒轉(zhuǎn)錄一個5.7 kb RNA，并編碼了一個相對分子質(zhì)量為135的三聯(lián)核內(nèi)磷酸蛋白，即一個vets的序列結(jié)合了濾過性病毒的gag基因和癌基因vmyb。隨后，一系列細(xì)胞Ets基因被發(fā)現(xiàn)，都與E26擁有高度保守的同源序列，可決定基因結(jié)構(gòu)、識別開放閱讀框及編碼特定蛋白。因此，根據(jù)E26(Etwentysix)的英文縮寫而將該基因命名為Ets。Ets家族屬轉(zhuǎn)錄因子，依據(jù)Ets結(jié)構(gòu)域的同源性，將Ets基因家族分為幾個亞族，主要包括Ets1、Ets2、Erg2、Fli1、Fev、GABPα、TEL(ETV6)等20多種成員[2]。

2 Ets家族的調(diào)控機制

Ets家族作為細(xì)胞內(nèi)最大的信號依賴轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族之一，存在復(fù)雜的調(diào)控機制，歸納起來包括以下幾種：(1) 分子內(nèi)調(diào)控機制。Ets1和Ets2氨基末端存在一個特殊的抑制序列，可以抑制其與DNA的結(jié)合。這種抑制作用在蛋白質(zhì)和一些輔助因子結(jié)合后被解除，因此這些輔助因子作為此類蛋白質(zhì)的激活因子發(fā)揮作用。(2) 組合調(diào)控機制。Ets蛋白調(diào)控不同組織和細(xì)胞的多種基因表達(dá)。組合調(diào)控是Ets家族特征之一，其中包括與其它一些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的相互作用[3]。(3) Ets調(diào)控的基因所結(jié)合的蛋白質(zhì)與其它蛋白質(zhì)相結(jié)合，在溶液中形成穩(wěn)定的多亞基復(fù)合物。(4) 生長調(diào)控因子在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控水平及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性水平影響Ets蛋白的活性，如有絲分裂信號改變Ets1與Ets2磷酸化狀態(tài)，從而抑制其與DNA的結(jié)合能力，故有絲分裂信號可以抑制Ets1及Ets2的活性;另外，vets通過轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(activator protein 1，AP1)激活基質(zhì)降解酶和膠原酶的啟動子，這可能與一些內(nèi)原性基因如Fos和Jun的激活有關(guān)[4-5]。

3 轉(zhuǎn)錄因子Ets信號傳導(dǎo)

轉(zhuǎn)錄因子Ets對靶基因的調(diào)控作用由復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)組成，在信號傳導(dǎo)通路中，Ets家族中有兩個重要的亞家族已被進行了深入研究，一是Ets，包括Ets1、Ets2和Pointed(Pt2)，該組基因都包括C末端保守的DNA結(jié)合域和N末端的Pointed域并且含有一個距Pointed域比較近的MAPK磷酸化位點[6];第二個是三重復(fù)合物因子(ternary complex factors，TCFs)，包括Elk1、Sap1a、Sap1b、Fli1和NetTCF，含有多個絲蘇氨酸殘基的磷酸化位點，磷酸化后可以增強其激活轉(zhuǎn)錄功能[7-8]。MAPK信號通路的ERK1/2、p38和JNK將外部刺激傳到核內(nèi)，激活數(shù)種因子，引起下游基因表達(dá)的變化[9]。這些信號傳導(dǎo)通路的下游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子包括Ets家族，Ets轉(zhuǎn)錄因子家族激活后對特定基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是通過與其它種類的轉(zhuǎn)錄因子在DNA組件上形成某種特異的復(fù)合物得以實現(xiàn)[10-11]。Ca2+依賴的信號通路和MAPK一樣可以通過磷酸化而控制Ets1活性。Ca2+依賴性磷酸化位點在Ets1的DNA結(jié)合域附近第7外顯子編碼區(qū)的6個絲氨酸殘基上，Ca2+特異性的磷酸化作用增加Ets1折疊構(gòu)象的穩(wěn)定性而阻斷其與DNA結(jié)合。此外，Ets家族成員通過作用于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ，TGFβ)受體在TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起重要作用[12]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用于AT1受體激活下游信號通路，可以調(diào)控Ets的功能，提高了在腎小球系膜細(xì)胞Ets1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對于適應(yīng)不良的激活作用已被證實，在慢性腎臟病發(fā)病機制上起著關(guān)鍵作用。對于AngⅡ的許多非血流動力學(xué)影響作用，活性氧簇(ROS)是一個關(guān)鍵的信號。研究已證實，Ang Ⅱ通過NADPH氧化酶增加了腎小球系膜和皮質(zhì)環(huán)氧合酶2(COX2)的表達(dá)和活性，轉(zhuǎn)錄因子Ets1已被確定為一個生長相關(guān)反應(yīng)和炎癥的調(diào)節(jié)因子[13]。

4 Ets家族的生理作用

在細(xì)胞、組織和器官水平，Ets家族作為轉(zhuǎn)錄因子參與多種哺乳動物的生長發(fā)育過程，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和細(xì)胞間相互作用。在組織發(fā)育過程中，骨髓系統(tǒng)、淋巴組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及乳腺組織中均可見到不同類型的Ets表達(dá)。在正常的血管形成過程中，上皮細(xì)胞可檢測到Ets1、Erg1和Fil1的表達(dá)，它們調(diào)控上皮特異的基因表達(dá)，而后者對于新生血管的形成至關(guān)重要。骨的形成是一個復(fù)雜的過程，包括成骨細(xì)胞的前體——間葉細(xì)胞分化成前成骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和成熟的成骨細(xì)胞，最終發(fā)生ECM的積累和骨化。在前成骨細(xì)胞中檢測到Ets1表達(dá)，而在分化成熟的成骨細(xì)胞中檢測到Ets2的表達(dá)[14]。在所有細(xì)胞中，具有轉(zhuǎn)錄活性的Ets家族成員(如Erf、Net和Tel)受到有絲分裂信號的調(diào)控，可能參與細(xì)胞周期的循環(huán)。具有轉(zhuǎn)錄抑制活性的Ets家族成員可能在細(xì)胞外信號的引導(dǎo)下，對維持發(fā)育期間細(xì)胞增生和分化之間的平衡起關(guān)鍵作用。

5 轉(zhuǎn)錄因子Ets與腎臟ECM重塑

各種腎臟疾病均以ECM過度積聚為主要特征。因此，闡明ECM的代謝調(diào)節(jié)機制對有效防治慢性腎臟病的進展至關(guān)重要。正常腎小球胞外基質(zhì)主要由各種類型的膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接素及硫酸多糖組成，腎小管胞外基質(zhì)則主要為膠原Ⅲ、膠原Ⅳ及層粘連蛋白組成。病理狀態(tài)下，表型轉(zhuǎn)化的腎小管上皮細(xì)胞大量分泌膠原蛋白，而引起ECM過度沉積[15]，這些成分合成與降解之間的不平衡與ECM積聚密切相關(guān)，從而導(dǎo)致腎臟疾病進展。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)是調(diào)控ECM代謝的重要酶系，MMPsTIMPs系統(tǒng)平衡紊亂與腎小球硬化、腎小管間質(zhì)損傷及腎間質(zhì)纖維化形成相關(guān)聯(lián)。MMPs是鉛依賴性蛋白酶，根據(jù)特性不同分為5種類型：膠原酶(MMP1、8、13、18)、明膠酶(MMP2、MMP9)、間質(zhì)溶解素(MMP3、MMP10)、膜型MMP(MMP14、15、16、17)和其它類型MMP(MMP7、11、12、19)[16]。膠原酶，譬如MMP1具有降解膠原的能力，在各種腎臟疾病中的ECM重塑中起著重要作用。因此，MMP表達(dá)或是活性的改變將直接影響ECM的降解，最終導(dǎo)致腎小球瘢痕形成及腎間質(zhì)纖維化發(fā)生。

在形態(tài)發(fā)生過程中，Ets家族在脈管結(jié)構(gòu)和組織結(jié)構(gòu)中都有表達(dá)，也包括腎臟。在腎臟方面，有關(guān)Ets家族地位和作用的研究正逐漸展開。Honda等[17]利用凝膠電泳及Southern blot方法研究發(fā)現(xiàn)，Ets家族某些因子通過結(jié)合EBSs位點對Tsc2基因起負(fù)調(diào)節(jié)作用而參與了腎透明細(xì)胞癌進展過程。Ets1蛋白在細(xì)胞周期G0期起著重要作用，因其在腫瘤侵襲過程中的基質(zhì)重塑作用而在腫瘤生物學(xué)研究中備受關(guān)注。研究表明，Ets1是MMP1、MMP3、MMP9、uPA和整合素β3(integrinβ3)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這些物質(zhì)可通過降解ECM及基底膜，使腫瘤細(xì)胞粘著性降低，并易于游走，有利于腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管生成。Ets1蛋白通過DNA連接區(qū)域結(jié)合中央GGA的核心序列(PEA3)，在AP1位點與cFos/cJun復(fù)合物相互作用，從而激活特定的啟動因子表達(dá)，表明Ets1原癌基因在對基質(zhì)蛋白酶的調(diào)控中起著關(guān)鍵性作用[18]。Reisdorff等[19]研究轉(zhuǎn)錄因子Ets1在系膜細(xì)胞中調(diào)節(jié)明膠酶A(MMP2)的表達(dá)中，提及明膠酶A在系膜細(xì)胞激活表型轉(zhuǎn)化中的作用，明膠酶A通過Ets1的基因轉(zhuǎn)錄反式激活在炎癥反應(yīng)中可能起著重要作用。我們曾在大鼠新月體性腎小球腎炎模型中，發(fā)現(xiàn)Ets1在腎小球硬化及間質(zhì)纖維化進程中與MMP3關(guān)系密切，并指出通過Ets1誘導(dǎo)的MMP3蛋白表達(dá)上調(diào)可能在損傷腎組織中參與基質(zhì)重塑過程[20]。Naito等[21]在大鼠腎小管上皮細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，Ets1蛋白表達(dá)上調(diào)誘導(dǎo)了IL1介導(dǎo)的MMP9表達(dá)顯著增加，但未見IL1介導(dǎo)的MMP2、3表達(dá)明顯增高。另外，與ECM降解及重塑有關(guān)的MMP1、3、9在其他研究中也被證實同樣受Ets1的調(diào)節(jié)。Puri等[22]發(fā)現(xiàn)在多囊腎疾病中，F(xiàn)li1能下調(diào)PKD1基因的表達(dá)，而Ets1則上調(diào)其表達(dá)。最近我們研究表明，Ets1轉(zhuǎn)錄因子可能通過動態(tài)調(diào)節(jié)MMP1與TIMP1酶系統(tǒng)的平衡，對膠原Ⅲ在腎間質(zhì)內(nèi)沉積產(chǎn)生影響，進而參與順鉑相關(guān)性腎病ECM重塑過程[20]。

Ets1基因敲除小鼠的腎臟呈現(xiàn)出腎小球發(fā)育不成熟、腎小球數(shù)量減少、腎小球硬化、腎小管萎縮及嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化形成，這可能說明Ets1蛋白過度表達(dá)對腎小球正常結(jié)構(gòu)破壞及間質(zhì)纖維化形成起著一定防護作用[23]。研究表明，Ets1在腎小球系膜細(xì)胞培養(yǎng)中的表達(dá)上調(diào)可以有效阻止TGFβ誘導(dǎo)的膠原Ⅰ產(chǎn)生，Ets1基因轉(zhuǎn)染的腎小球內(nèi)MMP1、3、9 mRNA表達(dá)增加并伴有系膜ECM沉積、層粘連蛋白及膠原Ⅰ表達(dá)降低;而在Ets1敲除的腎小球內(nèi)可見大量ECM沉積，因此得出Ets1促使ECM降解而在維持腎小球結(jié)構(gòu)重塑中起著關(guān)鍵性作用[23]。報道還指出，泛醌能可逆性地通過與靶蛋白的賴氨酸殘基共價鍵結(jié)合來調(diào)節(jié)Ets1轉(zhuǎn)錄因子的活性，但不清楚其對蛋白酶降解途徑是否有對抗性作用[24]。因此，有必要進一步研究Ets1原癌基因在各種類型腎小球腎炎進程中的不同階段，是充當(dāng)疾病的進展因素還是保護因素。

總之，轉(zhuǎn)錄因子Ets家族在腎臟ECM重塑調(diào)節(jié)中的作用備受關(guān)注。在腎臟疾病進展的不同病理生理時期，通過合理調(diào)控Ets的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平上調(diào)節(jié)MMPs/TIMMPs系統(tǒng)平衡，進而影響腎臟ECM重塑，可有效防治早期腎損傷及晚期腎臟纖維化形成，為治療腎臟纖維化提供創(chuàng)新性治療靶點。

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