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【摘要】目的研究梗死前心絞痛（缺血預(yù)適應(yīng)）與缺血后適應(yīng)疊加對(duì)老年急性心肌梗死患者介入治療后冠狀動(dòng)脈血流速度及預(yù)后的影響。方法選取12h內(nèi)接受急癥冠狀動(dòng)脈介入治療的心肌梗死患者106例，35例有梗死前心絞痛癥狀并接受缺血后適應(yīng)者為預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加組（IPC+Postcon），37例單純接受缺血后適應(yīng)干預(yù)者為后適應(yīng)組（Postcon），其余34例為單純?cè)俟嘧⒔M（IR），測(cè)定校正TIMI幀數(shù)（CTFC）、血肌酸磷酸激酶（CK）、肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB）、丙二醛，術(shù)后8w測(cè)定室壁運(yùn)動(dòng)記分。結(jié)果IPC+Postcon組與Postcon組CTFC明顯快于IR組（2712±584，2698±576vs3153±741，P＜005），CK峰值與CKMB峰值明顯低于IR組（124335±80131U/L，123867±81726U/Lvs169776±96563U/L，P＜005；12097±7828U/L，11794±7581U/Lvs17445±9267U/L，P＜005），IPC+Postcon組與Postcon組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3組患者入院時(shí)MDA均高于對(duì)照組，術(shù)后各時(shí)點(diǎn)IPC+Postcon組與Postcon組均低于IR組。術(shù)后8wIPC+Postcon組與Postcon組室壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)優(yōu)于IR組（116±012，117±011vs131±015,P＜005）。結(jié)論缺血后適應(yīng)與預(yù)適應(yīng)一樣可以改善介入治療后冠狀動(dòng)脈血流速度，減少自由基的生成，改善心功能。預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加對(duì)上述功能的改善并無(wú)增強(qiáng)作用。

【關(guān)鍵詞】缺血；再灌注；缺血預(yù)適應(yīng)；缺血后適應(yīng)；急性心肌梗死

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）已較為廣泛地應(yīng)用于急性心肌梗死的治療，有效的再灌注可以阻止心肌細(xì)胞的損傷和壞死，但再灌注本身可以進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷。因此，如何減輕再灌注損傷，最大限度保護(hù)缺血心肌，成為現(xiàn)在研究的重點(diǎn)。缺血預(yù)適應(yīng)是保護(hù)缺血心肌、防止再灌注損傷的一種有效方式。但由于這種預(yù)處理需在缺血前進(jìn)行，而心肌缺血又不總是可以預(yù)知的，因此限制了它的臨床應(yīng)用。近來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺血后適應(yīng)也可以起到有效的心肌保護(hù)作用。與預(yù)適應(yīng)不同，后適應(yīng)可以在介入術(shù)中應(yīng)用，更利于保護(hù)再灌注心肌。目前缺血后適應(yīng)的研究報(bào)道主要見(jiàn)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究較為少見(jiàn)。預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加對(duì)心肌梗死患者再灌注心肌的影響尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。我們觀察了預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加對(duì)急性心肌梗死患者介入治療后，冠狀動(dòng)脈血流速度及心功能的恢復(fù)情況。

1對(duì)象與方法

11研究對(duì)象

選取我院2003年6月～2006年3月入院的老年急性心肌梗死患者106例，發(fā)病12h內(nèi)接受PCI治療，男72例，女34例，平均年齡(6621±542)歲。其中AMI前1w內(nèi)存在梗死前心絞痛，介入治療過(guò)程中接受后適應(yīng)干預(yù)者35例為預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加組(IPC+Postcon）。將71例無(wú)梗死前心絞痛患者隨機(jī)分為兩組，單純?cè)俟嘧⒔M（IR，34例）及缺血后適應(yīng)組（Postcon,37例）。AMI的診斷依據(jù)為2001年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)分會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。梗死前心絞痛定義為：AMI前24h內(nèi)胸骨后或心前區(qū)疼痛發(fā)作1次以上，持續(xù)2～30min。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）陳舊性心肌梗死病史；（2）PCI治療史、冠狀動(dòng)脈搭橋史；（3）慢性心功能不全病史。對(duì)照組：健康體檢未發(fā)現(xiàn)心、肺、肝、腎、代謝等疾患，共45例，男31例，女14例，平均年齡(4389±1393)歲。

12冠狀動(dòng)脈介入治療

所有患者均在發(fā)病12h以?xún)?nèi)以Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)多體位投照，確定冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，并對(duì)IRA行PCI術(shù)。術(shù)前頓服阿司匹林03g、波立維300mg，術(shù)后皮下注射低分子肝素，同時(shí)服用阿司匹林、波立維以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑和硝酸酯類(lèi)等。再灌注開(kāi)始1min內(nèi)，給予IPC+Postcon組與Postcon組30s再灌注/30s再閉塞的3次循環(huán)后，再給予持續(xù)再灌注。PCI成功標(biāo)準(zhǔn)：IRA遠(yuǎn)端血流(TIMI)3級(jí)，殘余狹窄＜20%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥（死亡、再梗死、急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）發(fā)生。

13冠狀動(dòng)脈血流速度的評(píng)價(jià)

校正TIMI幀數(shù)（CTFC）的計(jì)算：應(yīng)用GE公司生產(chǎn)的INOVA2000心血管造影機(jī)，以30幀/s計(jì)數(shù)，前降支TIMI幀數(shù)除以17，得到CTFC。將CTFC40定義為T(mén)IMI血流2、3級(jí)的分界線。TIMI幀數(shù)計(jì)算的起止點(diǎn)：將造影劑完全填充動(dòng)脈計(jì)為第一幀，當(dāng)造影劑到達(dá)動(dòng)脈末梢的標(biāo)記性分支計(jì)為最后一幀。末梢標(biāo)記性分支為：前降支（LAD）遠(yuǎn)端分支/分叉處（“鯨尾”征）；回旋支（LCX）為包含罪犯血管的最長(zhǎng)動(dòng)脈的遠(yuǎn)端分叉處；右冠狀動(dòng)脈（RCA）為后側(cè)支動(dòng)脈的第一個(gè)分支〔1〕。

14心肌酶及丙二醛測(cè)定

第1天每2h抽血一次，第2～3天每12h抽血一次，采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肌酸磷酸激酶（CK）、肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB），觀察其峰值，監(jiān)測(cè)酶學(xué)動(dòng)態(tài)變化?；颊咴谌朐杭纯獭⒃俟嘧⒑?、4、8、24、48h和7d取靜脈血各2ml，10%EDTA抗凝，30min內(nèi)低溫離心，1500g離心10min，取血漿-70℃低溫保存待測(cè)，采用硫代巴比妥酸（TBA）分光光度比色法測(cè)定MDA，試劑盒購(gòu)自北京東亞免疫技術(shù)研究所。

15二維超聲心動(dòng)圖測(cè)定室壁運(yùn)動(dòng)記分

術(shù)后8w行二維超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)價(jià)室壁運(yùn)動(dòng)情況。采用左心室16段劃分法，室壁運(yùn)動(dòng)情況評(píng)價(jià)如下：運(yùn)動(dòng)正常=1；運(yùn)動(dòng)減低=2；運(yùn)動(dòng)消失=3；矛盾運(yùn)動(dòng)=4，室壁瘤=5。

16統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

連續(xù)性變量采用x±s表示，采用t檢驗(yàn)；分類(lèi)變量用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)法。

2結(jié)果

21基礎(chǔ)臨床情況 

3組患者年齡、性別、側(cè)支形成情況、冠心病危險(xiǎn)因素、單支血管病變率、血壓、心率、PCI前TIMI血流分級(jí)、接受PCI治療的時(shí)間等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表1）。表1患者基礎(chǔ)臨床資料(略)

22CK、CKMB、MDA水平

IPC+Postcon組、Postcon組CK峰值、CKMB峰值明顯低于IR組(P＜005)。IPC+Postcon組與Postcon組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表2)。AMI患者入院即刻MDA水平高于對(duì)照組，MDA時(shí)程特點(diǎn)為再灌注后1h達(dá)峰值，而后逐漸下降，術(shù)后48h仍高于入院水平。IPC+Postcon組與Postcon組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)MDA水平均低于IR組，IPC+Postcon組與Postcon組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表3）。表23組患者CK、CKMB峰值(略)表3PCI前后血漿MDA動(dòng)態(tài)變化(略)

23CTFC與WMSI

我們以往觀察80例無(wú)冠心病患者冠狀動(dòng)脈造影冠脈TIMI幀數(shù)為L(zhǎng)AD：394±38，LCX：219±27，RCA：227±30。LADTIMI幀數(shù)除以17得到CTFC。冠脈介入治療及CTFC末幀標(biāo)記見(jiàn)圖1～圖3。3組患者CTFC與術(shù)后8wWMSI數(shù)值可見(jiàn)IPC+Postcon組與Postcon組CTFC與WMSI均較IR組為低，提示兩組有較快的冠狀動(dòng)脈血流及較好的室壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。兩組間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表4）。表43組患者CTFC與WMSI(略)

3討論

缺血后適應(yīng)的概念是相對(duì)于缺血預(yù)適應(yīng)提出的。1986年Murry等提出了缺血預(yù)適應(yīng)的概念〔2〕，多年來(lái)的研究證實(shí)它的確是心肌保護(hù)的一種方法。缺血后適應(yīng)（postconditioning）是指心肌缺血后，在長(zhǎng)時(shí)間的再灌注之前，進(jìn)行的數(shù)次短暫再灌注/缺血的循環(huán)〔3～5〕。1999年國(guó)內(nèi)學(xué)者高峰等〔6〕在研究成年大鼠心肌培養(yǎng)細(xì)胞的缺氧/復(fù)氧模型時(shí)首次提出了缺氧后處理（hypoxicpostconditioning）概念。Zhao等〔7〕在犬的在體急性缺血再灌注模型中證實(shí)了缺血后適應(yīng)能改善缺血再灌注心臟的心功能、縮小梗死面積。

缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)有共同的心肌保護(hù)機(jī)制：抑制再灌注早期的氧自由基產(chǎn)生、鈣超載、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道（MPTP）的開(kāi)放以及促進(jìn)NOS的表達(dá)，KATP通道的開(kāi)放，提示它們之間存在著某些相似之處〔8〕。目前認(rèn)為氧自由基通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化作用介導(dǎo)心肌細(xì)胞的損害是心肌再灌注損傷的主要機(jī)制之一，近來(lái)發(fā)現(xiàn)再灌注心肌線粒體膜成分明顯改變，心磷脂顯著減少，并與MDA產(chǎn)生相關(guān)〔9〕。脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程是一種自由基產(chǎn)生和自由基與脂肪酸的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，所產(chǎn)生的較穩(wěn)定終產(chǎn)物為MDA，因此血漿MDA測(cè)定是間接反映自由基大量產(chǎn)生的可靠指標(biāo)。心肌缺血再灌注損傷、PCI導(dǎo)致的動(dòng)脈壁粥樣硬化斑塊破裂、心肌收縮功能損傷、心臟負(fù)荷增加等可能是導(dǎo)致MDA增加的主要原因〔10〕。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)有效迅速的再灌注治療，MDA峰值出現(xiàn)在再灌注后1h，此后緩慢下降，說(shuō)明氧自由基的生成、脂質(zhì)過(guò)氧化在再灌注后1h達(dá)到高峰。

CTFC是利用X線數(shù)字減影動(dòng)脈造影機(jī)器測(cè)量造影劑流經(jīng)單位血管幀數(shù)的客觀指標(biāo)，可定量的分析末梢冠狀動(dòng)脈血流，將血管再通治療后的患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層〔11，12〕。缺血后適應(yīng)與預(yù)適應(yīng)一樣，可以通過(guò)抑制氧自由基生成，抑制中性粒細(xì)胞、血小板聚集等保護(hù)再灌注心肌〔13〕。我們研究發(fā)現(xiàn)，IPC+Postcon組與Postcon組的CTFC明顯快于IR組，提示兩組均可以加快冠狀動(dòng)脈復(fù)流速度，從而改善心肌微循環(huán)供血，IPC+Postcon組與Postcon組的CK、CKMB峰值低于IR組，術(shù)后8w室壁運(yùn)動(dòng)記分優(yōu)于IR組，顯示兩組均可以通過(guò)改善冠狀動(dòng)脈血流減少心肌梗死面積。對(duì)以上各指標(biāo)的改善，IPC+Postcon組與Postcon組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加并不優(yōu)于單純后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)。

缺血后適應(yīng)的實(shí)施有一定的時(shí)機(jī)，氧自由基的大量產(chǎn)生，鈣超載，MPTP的開(kāi)放均是發(fā)生在缺血后再灌注的初期，提示這個(gè)時(shí)期可能是缺血后適應(yīng)發(fā)揮作用的關(guān)鍵時(shí)期。Kin等人分別于鼠和兔的在體缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)〔14，15〕，在再灌注數(shù)分鐘之后再行后適應(yīng)，其心肌保護(hù)作用會(huì)消失?？梢?jiàn)再灌注的初期是后適應(yīng)發(fā)揮其心肌保護(hù)作用的關(guān)鍵時(shí)期。如超過(guò)此期，缺血后適應(yīng)不能起到保護(hù)作用。我們?cè)谠俟嘧⒊跗冢?min內(nèi)）給予患者缺血后適應(yīng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)接受Postcon的患者冠脈血流速度、MDA水平、心肌酶學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于單純?cè)俟嘧⒔M。

缺血預(yù)適應(yīng)是一種有效的保護(hù)再灌注心肌的措施，但由于預(yù)適應(yīng)需要在心肌缺血前進(jìn)行，而心肌缺血又不總是可預(yù)知的，所以限制了缺血預(yù)適應(yīng)在臨床上的應(yīng)用。而缺血后適應(yīng)能在心肌缺血發(fā)生后再灌注之前進(jìn)行，可應(yīng)用于挽救缺血心肌，因此可能具有比預(yù)適應(yīng)更廣闊的臨床應(yīng)用前景。本研究發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)疊加，并未出現(xiàn)效果疊加的現(xiàn)象，提示單純給予患者缺血后適應(yīng)也可以起到改善灌注，減輕再灌注損傷的作用。

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