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篇1

[關(guān)鍵詞]　藥劑學(xué)；技術(shù)；藥物功效；作用

[中圖分類號(hào)]　R94 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]　A [文章編號(hào)]　1674-4721（2012）12（b）-0023-02

藥劑學(xué)是一門研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性學(xué)科。近年來(lái)，出現(xiàn)多種藥劑學(xué)新技術(shù)，在改善藥物功效中起到了非常重要的作用。本文就這些年出現(xiàn)的新技術(shù)及其在改善藥物功效中的作用做一簡(jiǎn)要的總結(jié)。

1　固體分散體制備技術(shù)

固體分散技術(shù)作為一種新型的制劑系統(tǒng)，主要是通過(guò)微粉化、　粉狀溶液、固體分散體和溶劑沉積等技術(shù)將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中，顯著增加難溶藥物的溶解性能，從而提高藥物制劑生物利用度[1]。近年來(lái)，發(fā)展了將固體分散體直接填充入膠囊的技術(shù)[2]，固體分散體作為一種中間劑型，可根據(jù)需要制成軟膠囊劑、硬膠囊劑等，便于臨床上緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)。另外，表面活性載體的應(yīng)用越來(lái)越普遍，由于載體對(duì)于游離性藥物而言，是作為分散劑或乳化劑的，從而阻止了任何水不溶性表面層的形成，藥物被分散或乳化成了極細(xì)的狀態(tài)，顯著提高了藥物的溶解度。

現(xiàn)在利用固體分散體制備的緩控釋制劑越來(lái)越多，如對(duì)于難溶性藥物伊曲康唑，采用噴霧干燥法制備其固體分散體，由于選用了聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）為載體，顯著提高了伊曲康唑的溶解度及體外溶出速率[3]。黃曙賓等[4]以乙基纖維素為載體，采用固體分散體技術(shù)制備的葛根素緩釋膠囊有很明顯的緩釋效果，并顯著提高了葛根素的生物利用度。杜江等[5]采用噴霧干燥法制備的黃褐毛忍冬總皂苷的腸溶型固體分散體能達(dá)到腸溶和粉末化。呂文莉等[6]采用固體分散體技術(shù)，使番茄紅素以分子復(fù)合物的狀態(tài)存在于固體分散體中，顯著改善了難溶性番茄紅素的生物利用度。

2　包合物制備技術(shù)

包合物（inclusion　complex）系指一種特殊的絡(luò)合物，是由一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的。這種包合物由具有一定空穴結(jié)構(gòu)的主分子（包合材料）和客分子（通常為有機(jī)藥物）兩種成分組成。主分子的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)，通常按1∶1比例形成分子囊。目前常用的包合材料為環(huán)糊精及其衍生物[7]。

有機(jī)藥物借Vander　Waals　力形成包合物后，有如下功效：（1）增大溶解度，提高穩(wěn)定性，使液體藥物粉末化。如難溶性藥物前列腺素E2經(jīng)包合后溶解度大大提高，可制成注射用粉末。（2）掩蓋藥物的不良?xì)馕丁Ｈ珀惼]發(fā)油制成包合物后，可粉末化且可防止揮發(fā)；鹽酸雷尼替丁制成包合物后能顯著改善其不良臭味，提高患者用藥的依從性。（3）調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，提高藥物的生物利用度。如諾氟沙星制成β-環(huán)糊精包合物膠囊后，起效快，相對(duì)生物利用度提高到141.6％；硝酸異山梨醇酯-甲基β-環(huán)糊精包合物片劑具有明顯的緩釋性，其血藥水平可維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。（4）降低藥物的刺激性與毒副作用。如磷酸苯丙哌林片可減小舌部麻木的副作用。

3　聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù)

膠束是由過(guò)量的表面活性劑在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，其疏水核心能較大量地包載疏水性藥物，具有緩釋作用[8]。由于進(jìn)入體內(nèi)后，低分子表面活性劑膠束會(huì)被血液稀釋，從而容易解締合，無(wú)法將藥物送至靶區(qū)。而聚合物膠束卻是一種優(yōu)良的藥物載體，且有天然的被動(dòng)靶向作用。粒徑較小的聚合物膠束，有很好的阻止透過(guò)性，不易被巨噬細(xì)胞吞噬，能在有滲透性血管的組織（如腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū)）聚集；粒徑大的聚合物膠束，主要濃集在巨噬細(xì)胞豐富的肝脾等部位。膠束的疏水中心能大量地包載疏水性藥物，如包載的藥物是液態(tài)，則形成納米乳或亞微乳；如包載的藥物是固態(tài)，則形成納米囊或亞微囊。

聚合物膠束、納米乳和亞微乳均可作為藥物的載體，但目前在藥劑學(xué)中還主要處于試驗(yàn)研究階段，已廣泛應(yīng)用的實(shí)例有抗排斥反應(yīng)的環(huán)孢素濃乳，其在體內(nèi)可自發(fā)地形成納米乳。

4　微囊與微球制備技術(shù)

微囊和微球的粒徑范圍為1～250　nm，屬微米級(jí)，又統(tǒng)稱微粒[9]。微囊（microcapsules）系指利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜（membrane　wall）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成的藥殼型微囊；微球（microspheres）則指使藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球狀實(shí)體。

蛋白質(zhì)和多肽類大分子物質(zhì)以及抗生素等藥物對(duì)一些難治愈疾病有很強(qiáng)的藥理作用，且副作用少，但是穩(wěn)定性差。近年來(lái)，微囊化技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[10]，將一些生物大分子物質(zhì)微囊化后能最大程度地保持藥物的生物活性。另外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)微囊或微球壁厚度和孔徑大小，以達(dá)到緩釋或控釋的目的。如李藥蘭等[11]以乙基纖維素為囊材，采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備的茶多酚緩釋膠囊，達(dá)到了提高茶多酚穩(wěn)定性和緩釋的雙重作用。易金娥等[12]以生物可降解型明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備的阿維菌素微囊，顯著提高了阿維菌素的療效，降低其毒副作用。

5　納米粒與亞微粒制備技術(shù)

納米粒（nanoparticles）由高分子物質(zhì)組成，粒徑為10～100　nm，其可分為骨架實(shí)體型的納米球和膜殼藥庫(kù)型的納米囊。如果粒徑為100～1　000　nm，則為亞微粒。

藥劑學(xué)中納米粒、亞微粒具有特殊的醫(yī)療價(jià)值[13]。因?yàn)橹瞥杉{米粒和亞微粒的藥物，理化性質(zhì)被隱藏，其體內(nèi)過(guò)程依賴于載體的理化性質(zhì)。另外，納米粒、亞微粒對(duì)肝、脾或骨髓等部位均具有被動(dòng)靶向性，這個(gè)特點(diǎn)在疑難病的治療和新劑型的研究中有廣泛的用途：（1）作為抗癌藥物的載體，是極其具有價(jià)值的，因?yàn)槟[瘤的血管間隙只有100　nm，能允許粒徑小于100　nm的粒子，如載藥納米粒，從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出，從而進(jìn)入腫瘤內(nèi)發(fā)揮療效；（2）能使抗生素、抗真菌和抗病毒藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的感染的治療療效增加；（3）作為口服制劑，可防止一些藥物，如肽、疫苗類等，在消化道的失活，提高口服穩(wěn)定性和生物利用度；（4）作為黏膜給藥的載體，納米粒和亞微粒滴眼劑可以黏附于結(jié)膜和角膜，從而大大延長(zhǎng)作用時(shí)間，另外也可制成鼻黏膜、經(jīng)皮吸收等各種給藥途徑的制劑，延長(zhǎng)或提高藥效。

6　脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)

脂質(zhì)體是由一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的球狀體，其作為藥物的載體可提高藥物療效，減少副作用[14]。目前，脂質(zhì)體已用于抗癌藥物、抗菌和抗寄生蟲病藥物、抗病毒藥物、酶和激素等的載體，并還可作為免疫激活劑，用于抗腫瘤的轉(zhuǎn)移等，均取得了顯著的療效。另外，最近還新開(kāi)發(fā)了溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體，免疫脂質(zhì)體、摻入糖脂的脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、聚合脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等等，這些新型脂質(zhì)體在包封率、穩(wěn)定性和靶向分布等方面進(jìn)行了改進(jìn)，大大擴(kuò)大了脂質(zhì)體的應(yīng)用范圍。陸偉躍等[15]研制的一種葉酸-脂質(zhì)體，能通過(guò)葉酸受體途徑內(nèi)吞入胞，顯著靶向富集F受體的腫瘤細(xì)胞。張磊等[16]采用逆相蒸發(fā)-超聲法制備了胰島素納米脂質(zhì)體，證實(shí)制備的脂質(zhì)體能保護(hù)胰島素在小腸中的活性，且能促進(jìn)胰島素的吸收。陳凝等[17]運(yùn)用實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇脂質(zhì)體體內(nèi)給藥對(duì)外周白細(xì)胞的抑制作用要小于紫杉醇注射液，且其脂質(zhì)體的抑瘤效果顯著優(yōu)于其注射液。

泡囊（niosomes）又稱類脂質(zhì)體，由非離子型表面活性劑組成，也具有類似脂質(zhì)體的封閉的雙層結(jié)構(gòu)，與脂質(zhì)體的體內(nèi)外性質(zhì)極其相似，但比脂質(zhì)體穩(wěn)定，不易泄露，是一類極有前途的新型給藥系統(tǒng)。粒徑較小的泡囊（小于50　nm），不易被巨噬細(xì)胞吞噬，可延長(zhǎng)體內(nèi)時(shí)間，具有優(yōu)良的組織穿透性，尤其可在腫瘤、炎癥區(qū)或梗死區(qū)等有滲透性血管的組織聚集，故具有天然的被動(dòng)靶向作用。粒徑大的泡囊在肝、脾濃集處也有被動(dòng)靶向作用。另外，泡囊也有緩釋性、提高藥物穩(wěn)定性和降低藥物毒性等特性。

隨著分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、分子藥理學(xué)等生命科學(xué)的興起和發(fā)展，構(gòu)建能夠改善藥物功效、使藥物療效更充分發(fā)揮、使藥物毒性變得更低的給藥系統(tǒng)成為迫切需求，而改善藥物功效也早已成為了藥劑學(xué)的重要研究任務(wù)和工作目的。

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篇2

1中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展至今,各項(xiàng)理論和技術(shù)日新月異,傳統(tǒng)的中醫(yī)藥必須加緊現(xiàn)代化的步伐,與時(shí)俱進(jìn),才能有更廣闊的發(fā)展空間。從以下幾方面闡述現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

1.1人類疾病譜發(fā)生了變化隨著人類物質(zhì)文明的高度發(fā)展,生活方式的改變,以及老齡化進(jìn)程的加劇,以腫瘤、心血管疾病和糖尿病等為代表的慢性病已替代感染性疾病成為影響人類健康的重要因素。這類復(fù)雜性疾病是多基因、多步驟作用的結(jié)果。對(duì)這些疾病的治療,單靶點(diǎn)高選擇性藥物顯示出了治療效果差、副作用大等弊端。而在診斷上注重整體的和功能的動(dòng)態(tài)變化,治療上強(qiáng)調(diào)辨證論治,力求從整體水平上調(diào)控機(jī)體,從而治療局部性病變和恢復(fù)整體功能平衡的傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)顯示出了良好的治療效果[8]。

1.2新藥研發(fā)陷入困境自從PaulEhrlich在20世紀(jì)初提出“化合物受體存在”的學(xué)說(shuō)后,期望設(shè)計(jì)能與疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵靶標(biāo)高度特異結(jié)合的“魔術(shù)子彈”(magicbullet),成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的核心問(wèn)題[9]。在過(guò)去的30年中“一藥,一靶,一病”還原論方法加速了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐,取得了突出的成果。然而,其效率低、速度慢以及成功率低的缺點(diǎn)也逐漸的顯露出來(lái),特別是研發(fā)費(fèi)用大而產(chǎn)出率低,二者之間不成比例。許多候選化合物難以全面、系統(tǒng)地反映藥物與疾病的相關(guān)性,往往在臨床前期和臨床試驗(yàn)中,因低效或無(wú)效、藥物動(dòng)力學(xué)較差、急性或亞慢性毒副作用等問(wèn)題而被迫退出研發(fā)[10]。新藥研發(fā)正面臨著巨大困難,單靶點(diǎn)高選擇性的新藥研發(fā)思想到了“瓶頸期”,顯示出了其發(fā)展的局限性。系統(tǒng)生物學(xué)的研究揭示了藥物發(fā)揮作用的網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn),表明與單靶點(diǎn)藥物相比,多靶點(diǎn)藥物可能會(huì)有更好的臨床療效和較小的毒副作用。而中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效具有整體性、多成分和多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)[11],勢(shì)必是未來(lái)國(guó)際上新藥研發(fā)的方向。

1.3中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究現(xiàn)狀肖培根院士2005年發(fā)表了“21世紀(jì)中藥研究的進(jìn)展方向”文章,指出中藥的現(xiàn)代化是指將傳統(tǒng)中藥的特色優(yōu)勢(shì)與最新的現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)密切結(jié)合,明確中藥及其復(fù)方在體內(nèi)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制,使藥材質(zhì)量達(dá)到穩(wěn)定可控,能夠開(kāi)發(fā)出具有中醫(yī)藥特色的治療復(fù)雜疾病的新藥[12]。目前科研人員常采用活性追蹤分離法從中藥中篩選活性化合物,但往往分離到的物質(zhì)越純,其藥效活性越弱,難以追蹤到藥效物質(zhì)。在整體觀和辨證論治理論的指導(dǎo)下,中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效通常取決于其中的有效成分群的綜合作用[13],但是由于中醫(yī)理論現(xiàn)代化的研究滯后,以及中藥作用整體性、中藥成分復(fù)雜性和作用機(jī)制的多途徑、多靶點(diǎn),使得中藥有效成分群難以識(shí)別,中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、作用機(jī)制不清楚,中醫(yī)理論指導(dǎo)下的新藥發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)進(jìn)展緩慢,甚至趨于空白,成為制約中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程的瓶頸。因此尋找符合中醫(yī)理法方藥理論,遵循中藥復(fù)雜體系、多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),建立與之相關(guān)的研究方法和關(guān)鍵技術(shù),必將是科學(xué)研究中醫(yī)、合理應(yīng)用中藥、復(fù)方推陳出新的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代化是形式所迫、大勢(shì)所趨,尋找適合中醫(yī)藥體系研究的模式和方法是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵。現(xiàn)階段興起的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究來(lái)說(shuō)是一個(gè)很好的契機(jī)。

2.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念的形成一直以來(lái),新藥研發(fā)所遵循的基本原則是“對(duì)靶點(diǎn)的高選擇性”,認(rèn)為藥物對(duì)靶點(diǎn)的選擇性越高,效果就越好,而副作用就越少。然而近幾年這一基本思路受到越來(lái)越大的挑戰(zhàn)。近20年來(lái)新藥開(kāi)發(fā)的成功率越來(lái)越低,而臨床淘汰率卻越來(lái)越高,究其原因可能并不僅僅是技術(shù)、環(huán)境和投入的問(wèn)題,更重要的可能是新藥開(kāi)發(fā)的策略所致,即“一個(gè)基因,一種疾病,一個(gè)藥物”的原則在像癌癥這樣的多基因疾病領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)中可能并不適用。系統(tǒng)生物學(xué)和生物途徑及相互作用網(wǎng)絡(luò)分析表明,生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性源于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有魯棒性(robustness)特征。這一網(wǎng)絡(luò)里的某一節(jié)點(diǎn)(蛋白)的改變并不總是能使表型發(fā)生很大的變化,這種表型的穩(wěn)定性可以理解為與基因冗余功能和信號(hào)通路的代償有關(guān)。多數(shù)情況下,疾病發(fā)生的分子機(jī)制就是細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常所致[14,15],所以對(duì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)某個(gè)成員的高選擇性的藥物并不能使控制疾病的網(wǎng)絡(luò)癱瘓?，F(xiàn)階段對(duì)疾病分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)與傳統(tǒng)的中醫(yī)證候理念不謀而合。數(shù)十年的中醫(yī)證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理生化指標(biāo)來(lái)表達(dá)。中醫(yī)證候與生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)機(jī)制具有關(guān)聯(lián)性[16]。隨著對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)認(rèn)識(shí)的逐步深入,新藥研發(fā)有了新的策略:多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)。如何尋找高效的多靶點(diǎn)藥物,發(fā)揮藥物最大的臨床療效,將副反應(yīng)和毒性降到最低？在這個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生了一種更具體、更有操作性的概念—網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念由AndrewLHopkins于2007年首次在NatureBiotechnology上撰文明確[6],2008年在NatureChemicalBiology進(jìn)一步發(fā)表了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué):藥物研發(fā)中的下一個(gè)研究范式”的綜述文章[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計(jì)新方法和新策略,內(nèi)容涵蓋各種組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、基因的連接性和冗余度以及基因的多效性、計(jì)算生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析等。它在基于“疾病?基因?靶點(diǎn)?藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,通過(guò)分析基因網(wǎng)絡(luò)庫(kù)、蛋白網(wǎng)絡(luò)庫(kù)、疾病網(wǎng)絡(luò)庫(kù)、藥物網(wǎng)絡(luò)庫(kù)等現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)的信息資料,結(jié)合從實(shí)驗(yàn)中獲得的譜圖數(shù)據(jù),利用專業(yè)網(wǎng)絡(luò)分析軟件及算法,系統(tǒng)的、整體的揭示疾病?疾病、疾病表型?靶點(diǎn)蛋白、靶點(diǎn)蛋白?藥物、藥物?藥物之間關(guān)聯(lián)的奧秘,從網(wǎng)絡(luò)的層面觀察藥物對(duì)疾病的干預(yù)與影響,揭示復(fù)雜藥物協(xié)同作用于人體的奧秘,從而找出高效低毒的多靶點(diǎn)新藥[17]。中醫(yī)理論具有系統(tǒng)觀與整體論的思想,雖然與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理念不可簡(jiǎn)單地相提并論,但它們有一點(diǎn)是共同的,也是非常重要的,即十分注重在整體條件下開(kāi)展研究,同時(shí)十分注重在致病因素或者藥物干預(yù)下機(jī)體及網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的整體反應(yīng),而不僅僅是觀察某些局部的病灶或表型改變[18]。同時(shí),中藥復(fù)方是中醫(yī)防病治病的主要形式,具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特征,而這些特點(diǎn)正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點(diǎn)研究和期望達(dá)到的。

2.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)新藥研發(fā)最關(guān)鍵的一步就是分析疾病網(wǎng)絡(luò),鑒定疾病網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。目前有3種互補(bǔ)的方法可以尋找調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn):系統(tǒng)篩選、知識(shí)挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析。系統(tǒng)篩選指應(yīng)用細(xì)胞篩選模型進(jìn)行化合物組合、化合物與基因組合等的篩選方法。單獨(dú)的化合物可能只針對(duì)某一節(jié)點(diǎn),而兩種(或以上)的組合能產(chǎn)生協(xié)同作用,可能針對(duì)的就是整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。化合物與基因組合也是方法之一,首先使某個(gè)基因表達(dá)沉默,在此條件下再加入一種化合物,這樣聯(lián)合作用的結(jié)果對(duì)病變細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生單一手段達(dá)不到的作用,例如對(duì)病變細(xì)胞的協(xié)同致死性。實(shí)際上,這種篩選方法在尋找關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的同時(shí)也找到了干預(yù)節(jié)點(diǎn)的多靶點(diǎn)藥物組合,效果很好,然而工作量很大。知識(shí)挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析是首先應(yīng)用計(jì)算機(jī)進(jìn)行計(jì)算篩選以尋找最有可能的節(jié)點(diǎn),之后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。知識(shí)挖掘是用提取數(shù)據(jù)、挖掘文本等方法對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、疾病數(shù)據(jù)庫(kù)、基因數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行關(guān)聯(lián),并從中提取出疾病網(wǎng)絡(luò)(基因作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白作用網(wǎng)絡(luò))。當(dāng)然這只是一種初步分析,提取的網(wǎng)絡(luò)還需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。中醫(yī)藥發(fā)展至今,積累了大量的數(shù)據(jù)和信息,現(xiàn)階段已有各種中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)搜索系統(tǒng),從這些已有的數(shù)據(jù)中挖掘關(guān)鍵信息、重要信息,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥證候方劑的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)是一項(xiàng)重要的研究?jī)?nèi)容。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)開(kāi)發(fā)多種算法,探尋方劑復(fù)雜化學(xué)體系和機(jī)體復(fù)雜生物系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性,并取得了較大進(jìn)展[19]。網(wǎng)絡(luò)分析即拓?fù)浞治?也就是分析相互作用的網(wǎng)絡(luò),從中找出關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。例如某一節(jié)點(diǎn)的分支越多,某節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的路徑越短,那么這一節(jié)點(diǎn)可能就越關(guān)鍵[6]。常用的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣饔卸?degree)、聚類系數(shù)(clusteringcoefficient)、最短距離(shortestpath)、介數(shù)(betweenness)等[20]。中醫(yī)藥從證候到方劑均體現(xiàn)了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特質(zhì)。中醫(yī)辨證論治的原則是藥證相應(yīng),在處方用藥中存在君藥對(duì)主證,臣藥和佐藥對(duì)兼證的關(guān)系;主證、君藥類似于網(wǎng)絡(luò)的少數(shù)關(guān)鍵的集散節(jié)點(diǎn),治則治法是這種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的抽象概括,用現(xiàn)代生物信息方法對(duì)中醫(yī)藥復(fù)雜體系的網(wǎng)絡(luò)分析,有助于探索中醫(yī)證候—治法—中藥的關(guān)聯(lián)[21]。

3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化的結(jié)合及應(yīng)用

中醫(yī)治療以整體觀、辨證論治為指導(dǎo)原則,具有“君、臣、佐、使”配伍原則的中藥復(fù)方則為臨床防病、治病的主要形式[22]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)本著整體性和動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn),倡導(dǎo)多靶點(diǎn)、多途徑的給藥原則。因此,在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程中,一些中醫(yī)藥研究者借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路,探索中醫(yī)藥“病證方”的本質(zhì)屬性,揭示中藥及其復(fù)方多途徑、多靶點(diǎn)、多成分的綜合整體效應(yīng)[23?26],并取得了良好的階段性成果。

3.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中醫(yī)學(xué)的基本特點(diǎn)在于整體觀和辯證論治,以病證結(jié)合、方證相應(yīng),即“病證方”結(jié)合的診療模式為特色。證候是中醫(yī)學(xué)整體觀、辨證論治、復(fù)方干預(yù)這一特色診療體系的核心內(nèi)容。辨證論治與對(duì)“癥”治療的區(qū)別在于前者治療時(shí)針對(duì)體現(xiàn)整體變化的“證”,后者則針對(duì)癥狀,頭痛醫(yī)頭,腳痛醫(yī)腳。在認(rèn)識(shí)層次上后者較淺,屬于感性認(rèn)識(shí);前者較深,有從感性認(rèn)識(shí)上升到理性認(rèn)識(shí)的飛躍,是深入到事物內(nèi)部規(guī)律的認(rèn)識(shí)階段。闡明證候的生物學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵之一。數(shù)十年的證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理、生化指標(biāo)來(lái)表達(dá)。因此,隨著研究深度和復(fù)雜性的增加,需開(kāi)辟一條適合于從復(fù)雜系統(tǒng)中發(fā)掘中醫(yī)證候特征的途徑[27]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合“疾病?表型?基因?藥物”的信息,從系統(tǒng)的、網(wǎng)絡(luò)的角度理解疾病表型與生命大分子的關(guān)系,其對(duì)“疾病表型?生物分子”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的思路能用于指導(dǎo)中醫(yī)藥證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究[28]。國(guó)內(nèi)一些研究者利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,從生物分子網(wǎng)絡(luò)角度針對(duì)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)展開(kāi)研究,形成了適用于闡釋病證方系統(tǒng)內(nèi)涵的“表型網(wǎng)絡(luò)?生物分子網(wǎng)絡(luò)?藥物網(wǎng)絡(luò)”研究構(gòu)架,并進(jìn)一步提出了“證候生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志”的構(gòu)想,并構(gòu)建了基于神經(jīng)?內(nèi)分泌?免疫(NEI)的寒證、熱證生物分子網(wǎng)絡(luò),通過(guò)網(wǎng)絡(luò)功能分析,發(fā)現(xiàn)寒證生物分子網(wǎng)絡(luò)以激素的功能模塊為主,熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)以細(xì)胞因子的功能模塊為主,神經(jīng)遞質(zhì)功能模塊共同分布于兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)。同時(shí),通過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)具有無(wú)標(biāo)度(scale-free)性質(zhì),即網(wǎng)絡(luò)的功能實(shí)現(xiàn)主要依賴于一些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),這些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)可視作寒證、熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志。最后,他們還分析了證候分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志應(yīng)用于證候客觀化與個(gè)體化診療、中醫(yī)藥臨床效果評(píng)價(jià)、方劑與中藥藥性等研究領(lǐng)域的可能性,為證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了一種新思路[29?31]。

3.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系,是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ),也是中藥現(xiàn)代化的核心。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以歸結(jié)為某一特定的有效化學(xué)成分,其作用機(jī)制也并非作用于某一特異性靶點(diǎn),而是多成分通過(guò)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)整體調(diào)節(jié)作用的結(jié)果。成分間、靶點(diǎn)間、環(huán)節(jié)間客觀存在著密切聯(lián)系、相互協(xié)同與制約的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中,基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性,可以構(gòu)建藥物?藥物網(wǎng)絡(luò),對(duì)藥物進(jìn)行功效預(yù)測(cè)及對(duì)功效進(jìn)行化學(xué)成分的預(yù)測(cè)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測(cè)及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性,李梢等[28]利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法,從方劑中預(yù)測(cè)有效成分或組合。以腫瘤血管新生的干預(yù)為例,他們利用互信息熵等信息從3685首絡(luò)病方劑中提取了中藥核心配伍網(wǎng)絡(luò),并從網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測(cè)出多種成分的抗血管新生作用,并進(jìn)一步證實(shí)這些成分均能有效作用于腫瘤血管新生的分子網(wǎng)絡(luò)。王耘等[32]整合已有的中藥藥效物質(zhì),并利用細(xì)胞信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫(kù)、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò),該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ),網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)表示中藥化學(xué)成分和機(jī)體內(nèi)源性成分,網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測(cè)、理解和闡明中藥的藥效物質(zhì),對(duì)于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很好的借鑒和啟示。

3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑配伍理論的研究中藥復(fù)方是中藥防病治病的主要形式,是在中醫(yī)辨證施治的理論指導(dǎo)下,根據(jù)病機(jī)和藥性理論等,按照君、臣、佐、使等原則配伍組成的具有特定主治功效的藥方。中醫(yī)關(guān)于方劑的配伍有高度的科學(xué)性,中藥復(fù)方蘊(yùn)含了中醫(yī)理論豐富、深刻而復(fù)雜的科學(xué)內(nèi)涵。闡明中醫(yī)方劑配伍理論和規(guī)律是中醫(yī)藥現(xiàn)代化最具挑戰(zhàn)的研究之一。中藥復(fù)方這些多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特征,正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點(diǎn)研究的。李梢等采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法,通過(guò)對(duì)構(gòu)建的草藥網(wǎng)絡(luò)組成以及聯(lián)合模塊的分析來(lái)剖析傳統(tǒng)中藥方劑配伍的規(guī)律,他們建立了一個(gè)以距離為基礎(chǔ)的交互信息模型(distance-basedmutualinformationmodel,DMIM),用來(lái)辨別眾多藥方中有價(jià)值的草藥聯(lián)系。該模型以聯(lián)合交互信息的平均信息量以及草藥的間距等數(shù)值來(lái)評(píng)價(jià)中藥之間的相互作用及構(gòu)建草藥網(wǎng)絡(luò)。DMIM被用于檢索草藥配對(duì)時(shí),在草藥的出現(xiàn)次數(shù)、獨(dú)立性以及在藥方中的距離上能夠達(dá)到一個(gè)很好的平衡。通過(guò)DMIM他們利用3865個(gè)有關(guān)聯(lián)的藥方構(gòu)建了草藥網(wǎng)絡(luò),很好的解釋了傳統(tǒng)的草藥配對(duì)及配伍現(xiàn)象,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了新的具有協(xié)同和拮抗作用的藥物配對(duì)。另外,他們以網(wǎng)絡(luò)式的六味地黃(LWDH)藥方為例,提出了一個(gè)新穎的概念:聯(lián)合模塊,通過(guò)草藥?活性分子?疾病的多層網(wǎng)絡(luò)去探討具有可能性的藥方配伍機(jī)制。而且,在對(duì)LWDH藥方和LWDH治療的疾病表型分析中發(fā)現(xiàn),LWDH治療的疾病顯示出表型高度一致性,而且這些聯(lián)合模塊在腫瘤路徑和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫路徑中表現(xiàn)顯著,這也許可以解釋用相同的LWDH方劑治療不同疾病(異病同治)的行為[33]。張培等[34]以中藥藥性中的五味為研究對(duì)象,基于中藥飲片的現(xiàn)代藥理和臨床數(shù)據(jù)建立了苦味、辛味和甘味3個(gè)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型,并利用所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)了部分中藥組分的五味,為中藥方劑組分配伍的研究提供了重要的支撐。中藥方劑中藥物配伍的權(quán)重分布具有無(wú)標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn),劉紅等[35]對(duì)具有一定代表性和覆蓋度的名老中醫(yī)共性處方配伍進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析研究,并在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件,能直接利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模和分析,從中發(fā)現(xiàn)臨床藥物配伍規(guī)律。

3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)作用機(jī)制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開(kāi)對(duì)中藥作用機(jī)制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與機(jī)體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點(diǎn)和多環(huán)節(jié),不同組分對(duì)不同環(huán)節(jié)起作用,最終表現(xiàn)出有利于機(jī)體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點(diǎn)干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò),達(dá)到理想藥物療效的理論[36]。所以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的給藥思路和中藥的復(fù)方給藥本質(zhì)殊途同歸,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)方法能很好的應(yīng)用于中藥作用機(jī)制的研究。比如徐筱杰等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的手段,運(yùn)用分子對(duì)接和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)研究治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分和靶標(biāo)之間的相互作用。結(jié)果顯示治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與西藥的化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)存在較大的差異,這說(shuō)明中藥的作用機(jī)制和西藥的作用機(jī)制不完全相同。研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益類中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與攻逐類中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)也存在較大差異,這從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究視角闡釋了古老的中藥作用理論。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和計(jì)算藥理學(xué)方法,他們研究了中藥芪參益氣滴丸中所含的1729個(gè)化合物在化學(xué)空間的分布,結(jié)果表明大部分化合物具有較好的類藥性質(zhì)。同時(shí),利用分子對(duì)接方法,他們研究了這1729個(gè)化合物與26個(gè)心血管疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相互作用及它們?cè)诎锌臻g的分布,闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用機(jī)制及活性分子[38]。另外,他們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法結(jié)合分子相似性分析、化學(xué)空間、分子對(duì)接、生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)等計(jì)算藥理學(xué)方法研究了中藥精制透骨消痛顆粒中514個(gè)化合物的藥理學(xué)機(jī)制。結(jié)果表明該復(fù)方所含化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有多樣性而且大部分化合物在化學(xué)空間上具有類藥性質(zhì);通過(guò)分析這514個(gè)化合物與35個(gè)骨性關(guān)節(jié)炎疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相互作用及它們?cè)诎锌臻g的分布,闡明了精制透骨消痛顆粒可能的作用機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)了一些潛在的活性分子;通過(guò)分析藥物庫(kù)中骨性關(guān)節(jié)炎的藥物?靶點(diǎn)的作用網(wǎng)絡(luò)及精制透骨消痛顆粒中分子?靶點(diǎn)的作用網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性值、特征路徑長(zhǎng)度等拓?fù)涮卣?揭示精制透骨消痛顆粒的多藥物、多靶點(diǎn)、多途徑分子作用機(jī)制,這些有助于理解中藥精制透骨消痛顆粒的復(fù)雜藥理作用機(jī)制[39]。

3.5網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑毒理學(xué)的研究安全性是藥品屬性的基本要素之一,中藥也不例外。中藥方劑毒理學(xué)是研究中藥及中藥復(fù)方用藥后對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)。中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的客觀現(xiàn)實(shí),使得中藥方劑毒理學(xué)的研究也顯得越來(lái)越重要。方劑產(chǎn)生毒性的原因很復(fù)雜,比如中藥本身具有毒性、對(duì)藥性及藥物有毒成分缺乏了解、方劑配伍不當(dāng)?shù)取，F(xiàn)階段對(duì)于方劑毒理學(xué)的研究,主要是通過(guò)各種毒性試驗(yàn)了解方劑對(duì)人體的不良反應(yīng),指導(dǎo)合理用藥。然而,目前常用中藥有數(shù)千種,加上草藥、民間藥、少數(shù)民族藥共計(jì)10000余種,而做過(guò)系統(tǒng)的化學(xué)及藥理學(xué)研究的品種不過(guò)300余種?？梢?jiàn),我們對(duì)中藥的藥性了解很少,對(duì)其毒性或配伍后的毒性認(rèn)識(shí)更是膚淺。這主要是由于研究手段不多,研究技術(shù)薄弱造成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)站在整體的角度,全面的理解疾病的分子機(jī)制、藥物作用機(jī)制,使藥物在發(fā)揮治療疾病(針對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn))的同時(shí),最大限度的不干預(yù)機(jī)體正常的生物網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)階段,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥方劑毒性及副作用的報(bào)道不多。國(guó)內(nèi)有學(xué)者基于網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模預(yù)測(cè)致病基因、藥物靶標(biāo),提出了drugCIPHER方法,預(yù)測(cè)的藥物靶標(biāo)譜包含了藥物靶標(biāo)和脫靶效應(yīng),利用靶標(biāo)譜的聚類特征可以發(fā)現(xiàn)藥物的副作用[40]。另外,周明眉等[41]基于代謝網(wǎng)絡(luò)的分析方法對(duì)含馬兜鈴酸的中草藥的腎毒性開(kāi)展了研究,建立了整體、動(dòng)態(tài)的藥物毒性評(píng)價(jià)方法。

3.6網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開(kāi)發(fā)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物?疾病的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的藥物靶標(biāo),明確藥物治療疾病的機(jī)制,其宗旨實(shí)質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式,一是“老藥新用”方式,二是通過(guò)挖掘網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和功能模塊研發(fā)單分子多靶點(diǎn)藥物[42],或多分子多靶點(diǎn)的復(fù)方制劑[43]。中藥蘊(yùn)含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力,傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)藥物的不竭源泉。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點(diǎn)集中于中藥的活性成分。然而,中藥的功效往往不是單一成分作用的結(jié)果,而是由多種成分協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點(diǎn),建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、藥效成分證候網(wǎng)絡(luò)等,探討多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化,將為基于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實(shí)驗(yàn)室論證了網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同式中藥成分組合的有效性[26],為基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)開(kāi)展組方用藥的理性設(shè)計(jì)提供了一定的基礎(chǔ)。圖1概括了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥的相關(guān)性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)包括表型/疾病網(wǎng)絡(luò)(phenotype/diseasenetwork)的構(gòu)建及藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)(drug-drugnetwork)的構(gòu)建,并且找出二者之間的關(guān)聯(lián),達(dá)到發(fā)現(xiàn)新藥、治療疾病的目的。中醫(yī)治療疾病的核心是方(formula)證(syndrome)對(duì)應(yīng)。構(gòu)建傳統(tǒng)中醫(yī)藥的證候分子網(wǎng)絡(luò)(TCMsyndromemolecularnetwork)類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中對(duì)表型/疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)畫;中藥的藥效物質(zhì)成分之間存在多樣的聯(lián)系與區(qū)別,也構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)。藥效物質(zhì)(compound)作用于證候分子網(wǎng)絡(luò)中的藥物靶標(biāo)或關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(drugtarget/essentialnode),通過(guò)特定的分子藥理學(xué)機(jī)制(pharmacologymechanism)發(fā)揮功效。在方與證之間,存在著中醫(yī)辨證論治(syndromedifferentiationandtreatment)的精髓,也蘊(yùn)含著中藥方劑配伍/君、臣、佐、使(herbalformulacompatibility-monarch,minister,assistant,guide)的深刻內(nèi)涵。

篇3

關(guān)鍵詞：統(tǒng)計(jì)學(xué)；地質(zhì)工作；重要作用；研究

近些年來(lái)，我國(guó)對(duì)地質(zhì)工作的重視程度不斷提高，投入的資金力度也有所增加，在國(guó)家的大力支持下，地質(zhì)工作取得了一定的進(jìn)展，但和發(fā)達(dá)國(guó)家相比較，還存在一些問(wèn)題。此種情況導(dǎo)致我國(guó)地質(zhì)工作的發(fā)展受到阻礙，為了解決其中存在的問(wèn)題，工作人員將統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)知識(shí)和地質(zhì)工作結(jié)合在一起，通過(guò)有效的應(yīng)用此方面的知識(shí)，推動(dòng)了我國(guó)地質(zhì)工作的發(fā)展。

一、地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)的概念

地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)是在1962年由法國(guó)的著名學(xué)者G.馬特隆教授提出的，此統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)是區(qū)域變化量，是在使用變異函數(shù)的情況下對(duì)隨機(jī)性以及空間性等為一體的自然現(xiàn)象進(jìn)行熱分析的一門科學(xué)。只要是和空間數(shù)據(jù)所具有的隨機(jī)性以及結(jié)構(gòu)性，或者是依賴性等有關(guān)系的研究，或者是使用無(wú)偏內(nèi)插的方式來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)，再或者是對(duì)數(shù)據(jù)所具有的波動(dòng)性等進(jìn)行模擬，都可以使用地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論[1]。

二、地質(zhì)統(tǒng)計(jì)和經(jīng)典統(tǒng)計(jì)兩者之間差異

地質(zhì)統(tǒng)計(jì)和經(jīng)典統(tǒng)計(jì)兩者之間是存在差異的，具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，經(jīng)典統(tǒng)計(jì)在對(duì)地質(zhì)變量進(jìn)行深入研究的時(shí)候，并沒(méi)將樣品所具有的空間分布特性考慮在內(nèi)，要知道，即使地質(zhì)變量的均值以及方差是一樣的，若是其樣品的分布位置不同，則其地質(zhì)變量的穩(wěn)定性也會(huì)是不相同的；第二，經(jīng)典統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究對(duì)象是隨機(jī)抽取出來(lái)的，所以這些對(duì)象都是按照一定概率來(lái)進(jìn)行分布的，而地質(zhì)統(tǒng)計(jì)則不同，在地質(zhì)統(tǒng)計(jì)下的地質(zhì)變量是集結(jié)構(gòu)性以及隨機(jī)性為一體的；第三，經(jīng)典統(tǒng)計(jì)對(duì)變量的原則可以進(jìn)行無(wú)數(shù)次的實(shí)驗(yàn)，并且每次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可能都存在差異，而地質(zhì)變量則做不到這一點(diǎn)；第四，經(jīng)典統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)抽樣的要求是獨(dú)立進(jìn)行，而地質(zhì)變量則并沒(méi)有這一方面的要求，反而是要求抽樣之間具有空間相關(guān)性[2]。地質(zhì)研究人員為了可以同時(shí)滿足其對(duì)概率統(tǒng)計(jì)有效性的要求以及地質(zhì)變量的特點(diǎn)，所以研究出了地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)。地質(zhì)統(tǒng)計(jì)以及經(jīng)典統(tǒng)計(jì)兩者的基礎(chǔ)都是大量采樣，通過(guò)對(duì)樣本屬性值所具有的分布頻率以及均值等進(jìn)行分析，從而明確空間分布格局與其之間的關(guān)系。地質(zhì)統(tǒng)計(jì)區(qū)別于經(jīng)典統(tǒng)計(jì)的主要特點(diǎn)是，地質(zhì)統(tǒng)計(jì)可以對(duì)樣本值所具有的大小、空間位置以及距離進(jìn)行綜合考慮，這樣就可以對(duì)經(jīng)典統(tǒng)計(jì)中存在不足進(jìn)行彌補(bǔ)，進(jìn)而提高地質(zhì)工作的效率，推動(dòng)地質(zhì)工作的發(fā)展[3]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)地質(zhì)工作的重要作用

1.地質(zhì)統(tǒng)計(jì)工作可以深化經(jīng)濟(jì)體制改革，并強(qiáng)化經(jīng)濟(jì)管理

我國(guó)的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制已經(jīng)逐漸穩(wěn)定，在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制下，地質(zhì)企業(yè)想要生存下去，就必須在發(fā)展過(guò)程中，采用創(chuàng)新的思想觀念，并建立完善的符合社會(huì)發(fā)展需求的管理機(jī)制，對(duì)企業(yè)內(nèi)部的環(huán)境進(jìn)行優(yōu)化，采用科學(xué)的方法來(lái)開(kāi)展管理工作，對(duì)地質(zhì)勘查生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)進(jìn)行科學(xué)的指導(dǎo)，進(jìn)而確保其可以從自我封閉的狀態(tài)中逐漸地走向開(kāi)放，走出國(guó)門[4]。這樣的情況就使得地質(zhì)勘查工作必須采用統(tǒng)計(jì)學(xué)理論，只有這樣才能推動(dòng)地質(zhì)工作更好地發(fā)展，使其適應(yīng)當(dāng)今社會(huì)的發(fā)展趨勢(shì)，加快地質(zhì)工作現(xiàn)代化的發(fā)展步伐。

2.地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)是國(guó)民經(jīng)濟(jì)信息化發(fā)展的必要要求

近些年來(lái)，我國(guó)科技水平的不斷提高，使計(jì)算機(jī)技術(shù)越來(lái)越成熟，其應(yīng)用范圍日益廣泛，在這樣的情況下，地質(zhì)工作部門在進(jìn)行工作的過(guò)程中應(yīng)用了計(jì)算機(jī)技術(shù)，開(kāi)始地質(zhì)信息自動(dòng)化的建設(shè)。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，信息的重要性已經(jīng)被人們普遍的認(rèn)可，因此，我國(guó)應(yīng)該吸取國(guó)外先進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)信息的重要性進(jìn)行深入地認(rèn)識(shí)，進(jìn)而推動(dòng)我國(guó)地質(zhì)工作的發(fā)展。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)可以對(duì)地質(zhì)工作進(jìn)行估計(jì)

在進(jìn)行地質(zhì)工作的過(guò)程中，相關(guān)人員需要對(duì)其進(jìn)行估計(jì)，在估計(jì)過(guò)程中，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，就可以對(duì)其整體進(jìn)行估計(jì)，也可以對(duì)其局部進(jìn)行估計(jì)。

4.可以創(chuàng)新數(shù)學(xué)理論

在地質(zhì)工作中人們應(yīng)用了數(shù)學(xué)理論，但由于社會(huì)對(duì)地質(zhì)工作的要求不斷提高，所以傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)理論已經(jīng)無(wú)法滿足社會(huì)需求，面對(duì)此種情況，相關(guān)人員可以應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)理論來(lái)對(duì)傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)理論進(jìn)行創(chuàng)新，這樣就可以解決地質(zhì)工作中存在的問(wèn)題，推動(dòng)其發(fā)展。

5.可以提高估計(jì)精度

在地質(zhì)工作中，工作人員需要對(duì)精度進(jìn)行估計(jì)，應(yīng)用了統(tǒng)計(jì)學(xué)理論之后，其中的克立格方程會(huì)提高估計(jì)精度，這樣地質(zhì)工作的作用就可以更加充分地發(fā)揮出來(lái)。

6.可以對(duì)地質(zhì)變量的變化進(jìn)行模擬

應(yīng)用了統(tǒng)計(jì)學(xué)理論之后的地質(zhì)工作，可以將地質(zhì)變量產(chǎn)生的變化更加真實(shí)的模擬出來(lái)，進(jìn)而為工作人員對(duì)地質(zhì)體進(jìn)行定量研究提供有力的數(shù)據(jù)依據(jù)。

7.可以充分利用已知信息

在地質(zhì)工作中，工作人員需要利用已知信息來(lái)深入地開(kāi)展工作，在此過(guò)程中，傳統(tǒng)的地質(zhì)工作已經(jīng)無(wú)法滿足需求，但應(yīng)用了統(tǒng)計(jì)學(xué)的地質(zhì)工作可以幫助工作人員對(duì)未知地區(qū)以及已知信息的空間關(guān)系與區(qū)域變化量所具有的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行深入地分析，進(jìn)而幫助工作人員作出正確的判斷。

8.可以節(jié)省時(shí)間

傳統(tǒng)的地質(zhì)工作不僅需要耗費(fèi)大量的時(shí)間，還需要大量的人力資源，為了節(jié)約時(shí)間提高工作效率，在其中應(yīng)用了統(tǒng)計(jì)學(xué)理論，統(tǒng)計(jì)學(xué)理論可以自動(dòng)的生成拼圖，這樣就為工作人員進(jìn)行計(jì)算提供了方便。

四、結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)在地質(zhì)工作中應(yīng)用具有重要的作用，而且隨著理論的不斷豐富和完善，其應(yīng)用范圍有了明顯的擴(kuò)大，已經(jīng)逐漸成為研究界中的常用科學(xué)方法，并且隨其在各領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用，實(shí)際作用愈發(fā)突出，已經(jīng)成為不容人們忽視的存在。因此，地質(zhì)工作人員應(yīng)該對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行深入地研究，并提高自身應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的水平，在地質(zhì)工作中充分發(fā)揮其作用，推動(dòng)地質(zhì)工作的進(jìn)一步發(fā)展。

作者:馬紅霞 單位:中國(guó)冶金地質(zhì)總局第三地質(zhì)勘查院

參考文獻(xiàn):

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[2]周旋，王選問(wèn)，金瑜，等.基于地質(zhì)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的某鐵礦資源量估算[J].金屬礦山，2015（，7）：86-90.

篇4

關(guān)鍵詞：雪菊；化學(xué)成分；藥理作用；藥食同源；活性藥物 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R282 文章編號(hào)：1009-2374（2017）05-0102-02 DOI：10.13535/ki.11-4406/n.2017.05.049

雪菊學(xué)名蛇目菊、兩色金雞菊，又叫做高山寒菊、血菊、克力陽(yáng)菊等，維語(yǔ)稱之為古麗恰爾（Gulqai），為花茶之意，是金雞菊屬植物兩色金雞菊（coreopsis tinctoria Nutt）的干燥頭狀花序。金雞菊屬植物，原產(chǎn)地在北美中部，最先是作為一種觀賞性植物而被世界各國(guó)引進(jìn)栽培，我國(guó)也亦引種，分為兩類：一類是人工栽培的雪菊，在我國(guó)各地偶見(jiàn)零星的種植，但主要集中在新疆地區(qū)，如喀喇昆侖山北麓的民豐縣、和田縣、墨玉縣及天山北麓的吉木薩縣、大阪城區(qū)等地都有大面積的種植；另一類則是野生的雪菊，主要分布于新疆南隅海拔3000米左右的昆鏨揭淮，昆侖山上長(zhǎng)年風(fēng)雪，環(huán)境惡劣，加上其開(kāi)花時(shí)間短，采摘難度大，所以野生雪菊產(chǎn)量低下。目前，在新疆唯一能與天山雪蓮齊名的當(dāng)數(shù)雪菊了，因其獨(dú)特的功效，一直以來(lái)作為一種民間用藥而廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明雪菊具有多種藥用功效，如降低血壓、改善血脂、延緩衰老、防癌等，檢測(cè)其化學(xué)成分發(fā)現(xiàn)雪菊中含有多種有利于人體的活性成分，如黃酮類、揮發(fā)油、氨基酸、糖類、綠原酸及多種微量元素等。本文將從雪菊的化學(xué)成分、藥理學(xué)作用及作用機(jī)制等方面進(jìn)行描述，以期為雪菊的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)利用提供幫助。

1 主要化學(xué)成分的研究

1.1 黃酮類

鄭大成等利用薄層色譜法和黃酮類化合物的常規(guī)顯色反應(yīng)，對(duì)從雪菊提取出的水溶性總黃酮進(jìn)行了初步的分析與鑒定，發(fā)現(xiàn)水溶性總黃酮包括二氫黃酮、黃酮醇、黃酮、查耳酮及異黃酮類化合物。楊英士等從昆侖雪菊的甲醇提取物中分離出了2個(gè)單體化合物，分別是2’，3，4，4’-四羥基查爾酮、4，2’，4’-三羥基查爾酮。

1.2 揮發(fā)油類

張彥麗等根據(jù)《中國(guó)藥典》（2010版）中記錄的甲法揮發(fā)油測(cè)定法對(duì)雪菊中的揮發(fā)油進(jìn)行了提取，按照揮發(fā)油成分分析（GC/MS）的條件對(duì)其進(jìn)行分析，配以計(jì)算機(jī)檢索，初步確定了23個(gè)色譜峰中的22種化合物。再利用峰面積歸一化法計(jì)算檢測(cè)出的各組分的相對(duì)百分含量，其中r烯（63.23%）、3-蒈烯（7.05%）、β-對(duì)傘花烴（5.23%）等的含量相對(duì)較高。劉恩乾等在雪菊揮發(fā)性成分GC-MS分析中，采用了微波提取法提取出了雪菊中的揮發(fā)油成分，利用了與張彥麗相類似的方法研究雪菊中的揮發(fā)油成分，確定了其中的43個(gè)化合物，主要成分為（1R）-右旋樟腦（3.68%）、大根香葉烯（4.63%）、二十烷（5.20%）、2-乙基-4-甲基咪唑（8.32%）、（2R-cis）-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氫-α，α，4，8-四甲基-2-萘甲醇（18.30%）等。

1.3 糖類

曹志龍等在其研究中采用柱前衍生氣相色譜法測(cè)定氣象色譜法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定雪菊多糖提取物中單糖的組成，發(fā)現(xiàn)雪菊中多糖的含有6種單糖，分別為葡萄糖、拉伯糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖，相對(duì)應(yīng)的物質(zhì)的量之比為0.42∶2.51∶0.48∶0.83∶6.38∶2.07。

1.4 氨基酸類

楊旭超等對(duì)雪菊中的氨基酸種類及含量進(jìn)行了鑒別分析，發(fā)現(xiàn)雪菊中屬于人體所需的氨基酸有17種之多，其中還包含了賴氨酸、組氨酸等8種人體必需氨基酸。人體所需的氨基酸的含量為10.80%，必需氨基酸的含量為4.33%。

1.5 其他

買買提?艾買提等采用反相高效液相色譜法測(cè)定昆侖雪菊中綠原酸的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雪菊中的綠原酸含量高于杭白菊和黃山菊，平均含量為5.15～5.19mg/g。楊旭超等在其研究中發(fā)現(xiàn)雪菊中礦物質(zhì)種類齊全，有11種之多，有K、Ca、P、Mg、Cu、Cr、Fe、Zn、Mn、Pb、Se。含量豐富，其中K的含量為1642.00mg/kg，Ca的含量為1111.00mg/kg，并且值得關(guān)注的是雪菊中含有0.02%的Se。

2 藥理作用的研究

2.1 降血壓

崔康康等在其研究中模擬人體的飲用茶的習(xí)慣，以50只健康雄性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）為試驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行分組試驗(yàn)。將試驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為SHR模型組、降壓藥物組（替米沙坦）、雪菊水提液灌胃高、中、低劑量組，共5組，每組10只。試驗(yàn)期間所有大鼠均在SPF級(jí)飼養(yǎng)環(huán)境下采用普通飼喂方式飼養(yǎng)，自由進(jìn)食飲水，試驗(yàn)周期42d，檢測(cè)試驗(yàn)前后SHR的收縮壓的變化。研究后發(fā)現(xiàn)用雪菊的水提液灌胃，可顯著降低實(shí)驗(yàn)大鼠尾動(dòng)脈的收縮壓，有降血壓的作用。梁淑紅等取大鼠胸主動(dòng)脈制備成環(huán)并對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定處理，用雪菊提取物（總提取物、醋酸乙酯提取物、正丁醇提取物、氯仿提取物）對(duì)離體動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行干預(yù)，各提取物以累計(jì)加藥法給藥，再與空白組和陽(yáng)性藥物對(duì)照組（普萘洛爾）進(jìn)行對(duì)比，去探討雪菊不同提取物對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)下和氯化鉀預(yù)收縮狀態(tài)下的血管環(huán)張力的影響，計(jì)算出各自的舒張率。結(jié)果顯示雪菊的4個(gè)提取部位均能舒張氯化鉀預(yù)收縮的離體動(dòng)脈環(huán)，但舒張程度不同，其中以氯仿提取物的作用最明顯，在終濃度時(shí)舒張率達(dá)115.24%，且對(duì)靜息血管環(huán)張力均無(wú)顯著影響，這就提示雪菊可能對(duì)正常的血壓水平影響較小，降壓作用較為安全。

2.2 降血脂

血脂異常常引起心腦血管和代謝紊亂性疾病，因此降低血脂是預(yù)防相關(guān)疾病發(fā)生的有效措施。梁淑紅等用高脂乳劑灌胃來(lái)復(fù)制高脂血癥模型，將70只wistar小鼠按重量進(jìn)行隨機(jī)分組，分為空白對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥物對(duì)照組（血脂康）雪菊有效成分提取物組（總提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物），共7組，實(shí)驗(yàn)周期14d，試驗(yàn)后測(cè)定血清中TC，TG，HDL-C，DLD-C的含量。結(jié)果表明，雪菊各個(gè)提取部位均具有降血脂作用，以氯仿和乙酸乙酯提取部位降血脂作用最明顯。

2.3 抗衰老

衰老是一種自然的生物現(xiàn)象，是諸多病理、生理過(guò)程綜合作用的結(jié)果，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)的退行性變和機(jī)能的衰退，也有研究發(fā)現(xiàn)雪菊具有抗衰老的作用。沙愛(ài)龍等將72只小鼠隨機(jī)分為6組，即正常組、衰老模型組、陽(yáng)性對(duì)照組（維生素E）、雪菊黃酮提取物低、中、高劑量組，每組12只，采用D-半乳糖頸背部皮下注射小鼠來(lái)建立亞急性衰老小鼠模型，由此研究昆侖雪菊黃酮對(duì)衰老模型小鼠腦及臟器指數(shù)的影響。用雪菊黃酮提取物低、中、高劑量組和衰老組比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，前3組的腦及臟器指數(shù)均高于衰老組，且在劑量上呈現(xiàn)出明顯的依賴關(guān)系，這就提示雪菊黃酮有抗衰老、延緩動(dòng)物腦和臟器萎縮與退化、促進(jìn)機(jī)體新陳代謝的作用。

2.4 抗腫瘤

近些年來(lái)癌癥的發(fā)病率一直呈上升的態(tài)勢(shì)，現(xiàn)已成為危害人類健康最大的殺手，有研究發(fā)現(xiàn)雪菊具有抗癌的功效，這在攻克癌癥這個(gè)難題上提供了一種新的研究方向。帕爾哈提?買買提依明等分離提取出雪菊的不同提取物（總黃酮粗提取物、純化物及總多糖）用不同的濃度對(duì)在體外培養(yǎng)出的結(jié)腸癌細(xì)胞株（Tll6細(xì)胞、CACO-2細(xì)胞）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，用MTT法測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率，結(jié)果表明，雪菊的不同提取物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞均有抑制作用且呈現(xiàn)出劑量和時(shí)間上的依賴性，其中以總黃酮純化物的抑制作用最強(qiáng)。帕爾哈提等想進(jìn)一步探討出雪菊黃酮純化物的抑癌機(jī)制，于是他們又用雪菊總黃酮純化物進(jìn)行誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)，并用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率，發(fā)現(xiàn)隨著樣品濃度的加大，細(xì)胞凋亡率明顯增加，這就提示雪菊黃酮純化物可能是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮其作用的。同年他們發(fā)現(xiàn)雪菊的不同提取物對(duì)肝癌和肺癌細(xì)胞的增殖也有明顯的抑制作用。

3 結(jié)語(yǔ)

雪菊是一種藥食同源的植物。作為一種飲品，它既有菊香又有上等紅茶的味道，甘醇可口。作為一種活性藥物，雪菊具有防治高血壓、降低血糖、改善血脂、延緩衰老，提高機(jī)體免疫力、抗腫瘤等藥理活性，這與其含有多種活性成分是密不可分的，尤其是黃酮類化合物。筆者翻閱近年的資料，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)研究報(bào)道多集中于有效化學(xué)成分和藥理作用，但鮮有對(duì)其藥理作用機(jī)制進(jìn)行研究闡明的，這一點(diǎn)上很大限制了雪菊的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用，因此可深入檢測(cè)分析其化學(xué)成分，系統(tǒng)的研究其藥理作用進(jìn)而詳細(xì)的闡明其藥理作用機(jī)制，為臨床用藥作指導(dǎo)，促進(jìn)雪菊進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)利用。

參考文獻(xiàn)

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篇5

[關(guān)鍵詞]芳香開(kāi)竅中藥；血腦屏障；冰片；麝香；蘇合香；安息香；石菖蒲

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液與腦組織之間的一道天然屏障，是機(jī)體保持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和生理機(jī)制。BBB可以通過(guò)調(diào)節(jié)血液和腦組織之間的物質(zhì)交換阻止有害物質(zhì)入腦，但同時(shí)也限制了許多藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使藥物在腦內(nèi)難以達(dá)到適宜的濃度而不能滿足腦部疾病治療的要求。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“心藏神、主神明、主血脈”，“心竅通則神明有主，神志清醒”。凡以開(kāi)竅醒神為主要功效，常用于治療閉證神昏的藥物，稱開(kāi)竅藥，又因其大多具有芳香、辛香之氣，故稱為芳香開(kāi)竅藥。該類藥：“芳香之性走竄”，易透過(guò)BBB；引藥上行，能促進(jìn)藥物跨過(guò)BBB入腦，增加藥物在腦內(nèi)的濃度[1]；且具有腦保護(hù)功能。本文以常見(jiàn)芳香開(kāi)竅中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香和石菖蒲為代表，綜述了近年來(lái)芳香開(kāi)竅中藥對(duì)BBB通透性的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 芳香開(kāi)竅中藥對(duì)BBB通透性的影響

1.1 冰片

冰片（borneol）是龍腦香科植物龍腦香Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的樹(shù)脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶。冰片最早見(jiàn)于《名醫(yī)別錄》，稱為龍腦香，其別稱有龍腦、冰片腦、梅花腦、天然冰片、梅片等，屬芳香開(kāi)竅類藥物，其性微寒、味辛苦，歸心、肺、脾經(jīng)。中醫(yī)謂其作用特點(diǎn)為“獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功”?！侗静菥V目》記載冰片能“通諸竅，散郁火”。

1.1.1 本身易透過(guò)BBB

冰片相對(duì)分子質(zhì)量為154.24，是一種小分子脂溶性單萜類物質(zhì)。梁美榮等[2]發(fā)現(xiàn)大鼠在灌服冰片5 min后，腦內(nèi)冰片的濃度即與血清中相同，質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到 10 μg?g-1。李偉榮等[3-4]給小鼠灌胃天然冰片5 min后即在腦內(nèi)測(cè)得冰片，60 min后濃度達(dá)到峰值。證實(shí)冰片極易透過(guò)BBB，其腦內(nèi)濃度與血清濃度有較高的比值。

1.1.2 能夠引藥上行，促進(jìn)藥物透過(guò)BBB

冰片不僅本身能透過(guò)BBB，還可與其他藥物合用，促進(jìn)藥物經(jīng)不同途徑給藥后的入腦量。

1.1.2.1 注射 冰片與亞砷酸[5]、尼莫司汀[6]、克林霉素[7]、舒絡(luò)[8]、甲氨蝶呤[9]、頭孢曲松[10]、梔子苷[11]、尼莫地平[12]等藥物合用，能夠促進(jìn)這些藥物經(jīng)注射給藥跨BBB入腦，提高它們?cè)谀X組織的含量。此外，以冰片修飾脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒后靜脈給藥，也能實(shí)現(xiàn)對(duì)包載藥物的“引藥上行”作用。

高晨等[9]研究表明，大耳白兔灌胃給予冰片可以顯著提高隨后經(jīng)耳緣靜脈注射的甲氨蝶呤在腦脊液中的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞，使甲氨蝶呤的BBB透過(guò)率提高了82.1%；證實(shí)冰片可以促進(jìn)甲氨蝶呤透過(guò)BBB，增加其在腦脊液中的濃度。喻斌等[11]通過(guò)大鼠灌服冰片不同間隔時(shí)間后尾靜脈注射梔子苷，考察冰片處理對(duì)大鼠梔子苷腦內(nèi)濃度的影響；發(fā)現(xiàn)冰片處理后可提高梔子苷腦內(nèi)的Cmax和AUC，延長(zhǎng)MRT，縮短tmax，其中間隔15 min 組對(duì)梔子苷腦內(nèi)相對(duì)生物利用度和腦靶向指數(shù)的提高作用最明顯；證實(shí)冰片處理后可提高梔子苷入腦量和入腦速度，且冰片灌胃15 min 后BBB開(kāi)放最明顯。

吳紅兵等[13]制備了10%冰片修飾的齊多夫定棕櫚酸酯脂質(zhì)體，小鼠尾靜脈注射后，與溶液劑相比，腦內(nèi)齊多夫定的絕對(duì)攝取量由普通脂質(zhì)體組的1.43倍增加到冰片修飾組的1.96倍（P

1.1.2.2 口服 冰片合用口服藥物，亦可促進(jìn)藥物入腦。吳雪等[15]考察了冰片對(duì)灌服羥基紅花黃色素A（HSYA）透過(guò)BBB的影響；結(jié)果表明，HSYA配伍冰片后，AUC腦/AUC血顯著升高（P

1.1.2.3 鼻腔給藥 藥物經(jīng)不同給藥途徑進(jìn)入腦內(nèi)的量不同[19]，鼻腔給藥本身可以提高藥物的入腦量，這是因?yàn)樗幬锝?jīng)鼻吸收入腦的途徑有2種：一是經(jīng)嗅黏膜吸收后直接入腦，二是經(jīng)呼吸區(qū)黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)后再經(jīng)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)入腦[20]。藥物與冰片合用經(jīng)鼻腔給藥，還可進(jìn)一步促進(jìn)藥物的經(jīng)鼻入腦轉(zhuǎn)運(yùn)。劉煜德等[21]探討了冰片對(duì)川芎嗪經(jīng)鼻腔給藥吸收入腦的影響，結(jié)果表明，芎冰噴霧劑組較川芎噴霧劑組中的川芎嗪能更迅速的入腦并達(dá)到更高的峰濃度；與芎冰灌胃劑組相比，芎冰噴霧劑組的吸收、分布和消除都更迅速。Lu等[22]將京尼平苷與冰片合用，鼻腔給予大鼠后發(fā)現(xiàn)合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在腦部的吸收。

1.1.3 降低BBB通透性體現(xiàn)腦保護(hù)作用

在生理狀態(tài)下，冰片通常具有提高BBB通透性的作用，而在病理狀態(tài)下，冰片則可通過(guò)降低BBB通透性體現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用。劉亞敏、夏鑫華等[23-24]證實(shí)冰片可以顯著性降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內(nèi)的伊文思藍(lán)（Evans blue，EB）含量。

1.2 麝香

麝香為麝科動(dòng)物林麝Moschus berezovskii Flerov、馬麝M. sifanicus Przewalski 或原麝M. moschiferus Linnaeus 成熟雄體香囊中的干燥分泌物。麝香首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其“香芳烈，為通關(guān)利竅之上藥”（《本草經(jīng)疏》），“通關(guān)透竅，上達(dá)肌膚，內(nèi)入骨髓，與龍腦相同，而香竄又過(guò)之”（《醫(yī)學(xué)入門》）。麝香性辛、溫，味苦，歸心、脾經(jīng)，能夠開(kāi)竅醒神，用于各種閉證神昏。

1.2.1 本身可透過(guò)BBB，具有腦保護(hù)作用

陳文塏等[25]發(fā)現(xiàn)麝香的主要有效成分麝香酮經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)5 min后，腦中濃度已達(dá)到峰值，表明麝香酮能夠通過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，并有相當(dāng)濃度的分布。且與其他主要臟器相比，麝香酮在腦中較為穩(wěn)定、代謝慢，說(shuō)明麝香酮對(duì)腦具有一種特殊的親和性，能夠醒腦開(kāi)竅、歸經(jīng)入腦。此外，在病理狀態(tài)下，麝香也表現(xiàn)出一定的腦保護(hù)作用，能對(duì)抗腦缺血后腦水腫、BBB通透性加大、腦體比值和腦組織含水量增加、病理組織改變等病理性損傷[26]。

1.2.2 調(diào)節(jié)藥物的BBB通透性

與冰片類似，在生理病理不同狀態(tài)下，麝香對(duì)藥物透過(guò)BBB的作用不同。倪彩霞等[27]發(fā)現(xiàn)，麝香全藥與麝香石油醚提取部位對(duì)小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開(kāi)放效應(yīng)，能顯著提高正常小鼠腦組織中的伊文思藍(lán)EB含量。而對(duì)于小鼠缺血再灌注損傷模型，尾靜脈注射EB，顯示麝香全藥與麝香石油醚提取部位均能顯著性降低小鼠腦組織中EB的含量，表明麝香能夠?qū)共煌耆毖俟嘧p傷模型小鼠BBB通透性的異常升高，表現(xiàn)出病理狀態(tài)下BBB功能的保護(hù)作用[28]。

1.3 蘇合香

蘇合香是由金縷梅科植物蘇合香樹(shù)Liquidambar orientalis Mill.的樹(shù)干滲出的香樹(shù)脂經(jīng)加工精制而成。蘇合香“走竄，通竅開(kāi)郁，辟一切不正之氣”（《本草備要》），“氣香竄，能通諸竅臟腑”（《本草綱目》）。蘇合香辛、溫，歸心、脾經(jīng)，可開(kāi)竅醒神，辟穢，用于中風(fēng)痰厥、猝然昏倒、驚癇等。出自《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸是中醫(yī)芳香開(kāi)竅的著名溫開(kāi)方。臨床常用于治療腦血管意外、腦震蕩等病所致突然昏厥。

蘇合香多配伍使用，關(guān)于其促進(jìn)藥物透過(guò)BBB的研究不多。劉萍等[29]觀察中藥蘇合香對(duì)聯(lián)用藥舒必利口服給藥后對(duì)血中與腦內(nèi)舒必利濃度的影響，結(jié)果表明，大鼠連續(xù)口服給藥1周后舒必利合用蘇合香組的大鼠腦中和血中舒必利濃度明顯高于單用舒必利組，與單用舒必利組相比，舒必利與蘇合香合用組的舒必利腦濃度上升39%；說(shuō)明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進(jìn)舒必利透過(guò)BBB。

1.4 安息香

安息香為安息香科植物白花樹(shù)Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香樹(shù)S. benzoin Dryand.或蘇門答臘安息香樹(shù)S. paralleloneurum Perkins.的樹(shù)脂；《本草經(jīng)疏》記載：“安息香，氣平而芬香，性無(wú)毒氣厚味薄，陽(yáng)也。入手少陰經(jīng)，少陰主藏神，神昏則邪惡鬼氣易侵，芬香通神明而辟諸邪，故能主鬼癥惡氣也。”安息香味辛、苦，性溫，歸心、脾經(jīng)；具有開(kāi)竅清神、行氣活血、止痛的功效；用于治療中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷等。

安息香能夠迅速進(jìn)入血液，并能通過(guò)BBB進(jìn)入大腦[30]。與麝香相似，在生理和病理狀態(tài)下，蘇合香對(duì)BBB的通透性具有不同調(diào)節(jié)作用。對(duì)小鼠，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內(nèi) EB 含量（P

1.5 石菖蒲

石菖蒲Tatarinow Sweetflag Rhizome為天南星科多年生草本植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott 的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦、微辛，性溫，具芳香之氣，行散之力較強(qiáng)。

方永奇等[31]發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油中順式甲基異丁香酚、欖香素、β-細(xì)辛醚、α-細(xì)辛醚4個(gè)成分能夠進(jìn)入腦組織。吳雪等[15，32]發(fā)現(xiàn)石菖蒲水提液能顯著提高HSYA、葛根素和川芎嗪等藥物的AUC腦/AUC血。說(shuō)明石菖蒲能夠有效提高BBB的通透性，促進(jìn)藥物透過(guò)BBB進(jìn)入腦組織。

綜合芳香開(kāi)竅類中藥冰片、麝香、蘇合香、安息香及石菖蒲對(duì)BBB通透性的影響，可知此類藥物主要在3個(gè)層次調(diào)節(jié)BBB的通透性：①本身可自由通過(guò)BBB，發(fā)揮芳香開(kāi)竅作用的成分主要為脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量小的成分，容易跨過(guò)BBB進(jìn)入腦組織；②生理狀態(tài)下與其他藥物合用，引藥上行，促進(jìn)其他藥物跨BBB入腦；③病理狀態(tài)下降低BBB的通透性，表現(xiàn)出對(duì)腦組織的保護(hù)作用。

2 芳香開(kāi)竅中藥調(diào)節(jié)BBB通透性的機(jī)制

BBB通透性的變化受多種因素的影響。近年來(lái)關(guān)于芳香開(kāi)竅類中藥影響B(tài)BB通透性機(jī)制的研究主要集中在以下幾個(gè)方面，見(jiàn)圖1。

2.1 影響神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

冰片可以通過(guò)影響5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)而調(diào)節(jié)BBB通透性。①影響5-HT，王剛等[33]研究了合成冰片影響B(tài)BB促進(jìn)槲皮素入腦的情況，加入了5-HT抑制劑后，腦組織中槲皮素的含量顯著下降；②影響氨基酸類遞質(zhì)，天然冰片能夠在生理和病理?xiàng)l件下影響小鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量[34-35]；王道剛研究指出[36]，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海馬GABA的表達(dá)、增加β-內(nèi)啡肽（β-EP）的表達(dá)，是冰片“開(kāi)竅”的可能作用機(jī)制。

目前，關(guān)于芳香開(kāi)竅類中藥的研究眾多，但是主要集中在復(fù)方配伍、部分機(jī)制研究方面。除了冰片，芳香開(kāi)竅類中藥促進(jìn)其他藥物透過(guò)BBB的研究及機(jī)制的探討不多。隨著社會(huì)的發(fā)展，單純的配伍并不能有效地滿足腦部疾病治療要求。已有研究者將冰片制備成經(jīng)鼻給藥的微乳[62]，或者制備冰片修飾的脂質(zhì)體、納米粒，以提高其腦內(nèi)靶向性及腦部疾病的治療效果。筆者認(rèn)為，將傳統(tǒng)芳香開(kāi)竅藥性與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合，研究新的遞藥系統(tǒng)，勢(shì)必能拓寬芳香開(kāi)竅藥的應(yīng)用、為腦部疾病的治療提供新的研究策略。

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Progress in regulation effect of aromatic refreshing traditional Chinese

medicine on BBB permeability and its mechanism

WANG Li-ping， FENG Jian-fang*， HU Kai-li*

（Murad Research Center for Modernized Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，

Shanghai 201203， China）

[Abstract] The blood-brain barrier （BBB） protects the brain against unwanted substances， while， at the same time， limits the transport of many drugs into the brain. Aromatic refreshing traditional Chinese medicine （TCM） can induce resuscitation and modify the permeability of BBB， promoting other drugs entering into the brain with brain protection effect. This paper mainly reviews the research progress in regulation effects and mechanism of usual aromatic refreshing TCM， such as borneol， moschus， styrax， benzoinum and Tatarinow Sweetflag Rhizome， on BBB permeability. To broaden the application of these drugs in modern pharmaceutics in the future， the relatively research should emphasis on combining aromatic refreshing TCM with new formulations and technologies in pharmaceutics， providing novel promising strategies for brain diseases therapy.

篇6

丁苯酞軟膠囊（butylphathlide soft capsules），商品名恩必普（NBP），又稱丁基苯酞，其化學(xué)名稱為消旋-3-正丁基苯酞（3-n-butylphathlide），分子式C12H14O2，相對(duì)分子質(zhì)量190.24。dl-3-正丁基苯酞最初是由楊峻山從芹菜籽中提取出來(lái)的左旋體，故又名芹菜甲素（apium graveolens linn）。后經(jīng)人工合成為消旋體。臨床主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。2002年取得國(guó)家新藥證書，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)由石藥集團(tuán)開(kāi)始生產(chǎn)應(yīng)用與臨床。

藥理作用

20世紀(jì)90年代，著名神經(jīng)藥理學(xué)家馮亦璞對(duì)丁基苯酞進(jìn)行了一系列深入研究，發(fā)現(xiàn)其多種腦保護(hù)作用與機(jī)制，同時(shí)也有其他學(xué)者對(duì)其進(jìn)行研究試驗(yàn)，具體如下。

抑制血小板、血栓形成方面：缺血性腦病發(fā)生后，血液處于高黏、高凝、高聚狀態(tài)，血栓形成是腦缺血性疾病的主要原因之一。因此，抗血栓治療在防治腦血管疾病中有重要意義。馮亦璞等［4］用半血栓形成術(shù)及比濁法，觀察左旋、右旋和消旋?。?］基苯酞（l-NBP，d-NBP，dl-NBP）及阿司匹林，Ticlopidine對(duì)大鼠血栓濕重和血小板聚集的影響，結(jié)果顯示：NBP 3種結(jié)構(gòu)形式均有抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用。其中：l-NBP作用最強(qiáng)，d-NBP作用較弱，dl-NBP介于l-NBP和d-NBP之間。NBP，Asp和Ticlopidine對(duì)不同類型的血小板聚集誘導(dǎo)劑的作用強(qiáng)度有區(qū)別，表明其可能作用于不同的途徑［1］。徐少峰等［2］研究了l-NBP、d-NBP和dl-NBP在小鼠急性肺栓塞實(shí)驗(yàn)中的作用。結(jié)果顯示：l-NBP，dl-NBP均明顯增加肺栓塞小鼠的生存率，作用強(qiáng)度為阿司匹林的65%，但d-NBP沒(méi)有明顯作用。另外，徐皓亮等［3］也進(jìn)行了大鼠體內(nèi)抗栓試驗(yàn)和體外抑制血小板功能，結(jié)果顯示：3種NBP旋光異構(gòu)體中，l-NBP的作用強(qiáng)度最為顯著，對(duì)其機(jī)制初步分析，認(rèn)為l-NBP有抑制血小板5-HT釋放，升高血小板內(nèi)cAMP水平的作用，其抗血栓機(jī)制于其他抗血栓藥不同。

抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡：腦缺血過(guò)程中存在神經(jīng)元凋亡，某些藥物可使神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)程減弱或停止，阻止梗死面積的擴(kuò)大。董高翔等［4］研究了丁基苯酞對(duì)低氧低糖誘導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)DNA含量及凋亡細(xì)胞百分率，DNA瓊脂糖凝膠電泳和原位末端標(biāo)記（TUNEL）檢測(cè)DNA斷裂，透射電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。結(jié)果表明，丁基苯酞能降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡百分率與形態(tài)學(xué)改變，抑制DNA在核小體間的斷裂，從而把維持正常功能的神經(jīng)元從凋亡中拯救出來(lái)。雄杰等［5］研究了丁基苯酞對(duì)低氧低糖引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣升高的作用，結(jié)果顯示：1-NBP和dl-NBP均能完全抑制有低氧低糖引起的神經(jīng)細(xì)胞Ca2+ 升高。而大量文獻(xiàn)的已有研究表明，在腦缺血和低糖低氧過(guò)程中，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都受到很大損傷，對(duì)鈣離子的攝取和儲(chǔ)存能力下降。而NBP可能大大增強(qiáng)線粒體對(duì)Ga2+的攝取存儲(chǔ)能力，從而降低Ca2+ 水平。因而減少由于Ca2+ 升高造成的細(xì)胞損傷。

對(duì)局部腦缺血引起行為改變的改善作用：劉小光等［6］觀察了丁基苯酞對(duì)大鼠右側(cè)大腦中動(dòng)脈阻斷（MCAO）后行為和腦梗死面積的影響，結(jié)果顯示：丁基苯酞口服或者靜注均能降低局灶型腦缺血大鼠的梗死面積和改善各種神經(jīng)癥狀，療效優(yōu)于尼莫地平（1.0mg/kg，口服）。胡盾等［7］觀察了丁基苯酞對(duì)局部腦缺血大鼠記憶障礙的影響，結(jié)果表明：NBP 10～100mg/kg靜滴，可以有效的逆轉(zhuǎn)或改善局部腦缺血引起的大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。這一作用可能是繼發(fā)產(chǎn)生的，通過(guò)顯著增加MCAO側(cè)紋狀體的局部血流量，明顯減小缺血區(qū)的梗死面積以及改善全腦缺血引起的能量代謝耗竭，從而改善中腦動(dòng)脈分布區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞功能，使因MCAO引起的記憶障礙得到改善。

其他作用：丁基苯酞的藥理作用十分復(fù)雜，它能通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)作用與改善局部循環(huán)，縮小梗死面積，減輕腦組織損傷，最終最大程度的恢復(fù)神經(jīng)功能［8～10］。

體內(nèi)藥物分析

家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)：靜注顯示NBP從家兔體內(nèi)迅速消除，給藥后2小時(shí)的血藥濃度下降到10分鐘濃度的1/10以下，在家兔體內(nèi)具有較大的表觀分布容積，迅速被分布到體內(nèi)組織中。口服給藥，吸收迅速，30分鐘可達(dá)最大血藥濃度，消除迅速，但生物利用度低（＜10%）。

大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程：高中低3個(gè)劑量靜注給藥后，血藥濃度成劑量依賴性，從體內(nèi)迅速消除，給藥后1小時(shí)的血藥濃度

大鼠體內(nèi)的分布：腦組織為NBP作用的靶器官，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，10～30分鐘時(shí)，腦組織中的藥物濃度與血清中的濃度基本相等，NBP給藥后能迅速分布到腦內(nèi)。而60～90分鐘時(shí)，NBP在腦組織中的濃度要顯著高于在血清中的濃度，說(shuō)明NBP在腦組織中的清除率小于血液中的清除速率。高中低3種濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示NBP在腦組織中的濃度呈劑量依賴性，且在腦中各個(gè)部位的濃度無(wú)顯著性差異［13，14］。

臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

對(duì)短暫性缺血性腦卒中（腦梗死）的治療：許多研究表明，對(duì)腦梗死，丁苯酞軟膠囊療效顯著，不良反應(yīng)少且均為可逆。比腦梗死的常規(guī)治療和其他藥物治療效果均要顯著，且明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）和日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（Barthel）。目前這方面的報(bào)道很多，丁苯酞已是治療腦梗死的首選藥物［15～19］。

對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的療效：TIA是由動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈狹窄、心臟疾患、血液成分異常和血流動(dòng)力學(xué)變化等多因素導(dǎo)致的臨床綜合征，可反復(fù)發(fā)作。李曉玲選擇60例短暫性腦缺血發(fā)作的患者，隨機(jī)分成2組進(jìn)行觀察研究［21～25］。兩組患者治療前的一般情況、發(fā)作頻度及發(fā)病至用藥時(shí)間等具有可比性。療程20天，治療組口服丁苯酞軟膠囊，對(duì)照組服用阿司匹林，兩組基礎(chǔ)治療相同。結(jié)果顯示：治療組在第1、3、7天的TIA復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組，隨訪9個(gè)月，治療組的復(fù)發(fā)人數(shù)是對(duì)照組人數(shù)的1/4［26～28］。

藥物的相互作用與不良反應(yīng)：據(jù)目前的研究報(bào)道，丁苯酞軟膠囊在與復(fù)方丹參注射液，低分子肝素、阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)未發(fā)生明顯的相互作用［29～32］。據(jù)目前的文獻(xiàn)研究報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，偶見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、惡心、腹痛等胃腸道反應(yīng)，停藥后均可恢復(fù)正常。

綜上所述，以消旋丁基苯酞為主要成分的丁苯酞軟膠囊，經(jīng)過(guò)多年的整體動(dòng)物試驗(yàn)，臨床三期試驗(yàn)，證明了其具有重構(gòu)微循環(huán)、增加缺血區(qū)灌注、縮小腦梗死面積，保護(hù)線粒體等多種功能，在臨床治療缺血性腦病時(shí)可以應(yīng)用于腦卒中、TIA等癥狀，并且為目前臨床治療缺血性腦卒中的首選藥物。

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篇7

資產(chǎn)評(píng)估是市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的產(chǎn)物。實(shí)踐證明，市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)越發(fā)展就越需要資產(chǎn)評(píng)估業(yè)務(wù)的相應(yīng)發(fā)展。在我國(guó)，隨著社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制的建立和發(fā)展，不同性質(zhì)經(jīng)濟(jì)成份的產(chǎn)權(quán)變動(dòng)和交易日益頻繁。

1、評(píng)值功能；

2、界定功能；

資產(chǎn)評(píng)估在社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)條件下的地位與作用：

1、資產(chǎn)評(píng)估有助于維護(hù)和協(xié)調(diào)資產(chǎn)所有者、經(jīng)營(yíng)者的權(quán)益 作用是功能在實(shí)際中的體現(xiàn)和具體化。

篇8

關(guān)鍵詞：黃芪；化學(xué)成分；藥理；中醫(yī)臨床；作用

由于黃芪在醫(yī)學(xué)臨床中表現(xiàn)出多種藥理作用，具有非常廣泛的臨床使用價(jià)值，因此這種傳統(tǒng)的中藥藥材受到了世界醫(yī)學(xué)的廣泛關(guān)注。不但我國(guó)的醫(yī)藥學(xué)學(xué)者對(duì)黃芪的化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了大量的研究，國(guó)外部分醫(yī)藥學(xué)專家也在相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行了研究。研究證明，黃芪本身含有多種糖類、黃酮類、氨基酸、皂苷類以及其他多種微量元素。正因?yàn)槿绱耍S芪才能在醫(yī)藥學(xué)臨床中體現(xiàn)出廣泛的藥用價(jià)值。以下筆者就結(jié)合現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)，來(lái)對(duì)黃芪的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)行簡(jiǎn)單歸納和分析，以供參考。

1、黃芪的簡(jiǎn)單概述

中藥學(xué)中所指的黃芪，主要是指黃芪這種植物的根經(jīng)過(guò)晾曬后所得到的干燥根。一般多為蒙古黃芪的根或者是膜莢黃芪的根。野生的黃芪主要生長(zhǎng)在我國(guó)的蒙古、華東、華北和西北等地區(qū)，但是因?yàn)辄S芪的藥用價(jià)值很高，目前我國(guó)全國(guó)各地都有黃芪的人工栽培種植。

最早提出黃芪可以入藥的醫(yī)學(xué)典籍是《神農(nóng)本草經(jīng)》，其中黃芪具有“治一切氣衰血虛之癥”，由此可以看出， 黃芪是一種應(yīng)用非常廣泛的補(bǔ)氣類藥物。從中醫(yī)藥理上來(lái)講，黃芪味甘、、性溫、主歸肺經(jīng)、脾經(jīng)，能夠起到益氣升陽(yáng)、托毒生肌，益衛(wèi)固表，利水消腫之效。在臨床主要用于氣血不足所致癰疽不潰或潰久不斂以及浮腫尿少和氣虛血滯導(dǎo)致的肢體麻木，關(guān)節(jié)痹痛，氣虛津虧的消渴等癥，還能治療久咳虛喘，肺氣不足，食少納呆，脾胃虛弱，久瀉脫肛等癥。

2、黃芪的化學(xué)成分分析

經(jīng)過(guò)大量的研究試驗(yàn)證明，中藥學(xué)中所使用的黃芪具有的化學(xué)成分較為復(fù)雜和多樣，包含了多種糖類、黃酮類、皂苷類、氨基酸和微量元素。這些化學(xué)成分在煎煮的過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生變化，從而改變其原有的化學(xué)性質(zhì)。具體來(lái)講，黃芪的化學(xué)成分可以具體分為以下幾類：

2.1多糖類

主要有葡聚糖和雜多糖。其中葡聚糖又有水溶性葡聚糖和水不溶性葡聚糖，分別是a-（1-4） （1-6）葡聚糖和a-（1-4） 葡聚糖。黃芪中所含的雜多糖多為水溶性酸性雜多糖，主要由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖組成，少量含有糖醛酸由半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸組成；而有些雜多糖僅由葡萄糖和阿拉伯糖組成。

2.2 皂苷類

目前已從黃芪及其同屬近緣植物中分離出40多種三萜皂苷類化合物，主要有黃芪皂苷、乙?；S芪皂苷、異黃芪皂苷、大豆皂苷等四大類。其中，黃芪甲苷是一種羊毛酯醇形的四環(huán)三萜皂苷，是黃芪的主要有效成分，為黃芪基藥材的定性定量指標(biāo)。

2.3黃酮類

多達(dá)40余種，其中包括黃酮5種、異黃酮12種、異黃烷12種和紫檀烷4種、二氫異黃酮、紫檀烯等六大類，主要有榭皮素、山奈黃素、異鼠李素、鼠李異檸檬素、輕基異黃酮、異黃烷、蘆丁、芒柄花素、毛蕊異黃酮等。

2.4氨基酸

共25種，如Y-氨基丁酸、天冬酰胺、天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、膚氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸等。

2.5其他微量元素

除了上述化學(xué)成分，黃芪中還含有多種微量元素、甾醇類物質(zhì)、葉酸、亞麻酸、亞油酸、甜菜堿、膽堿、咖啡酸、香豆素、尼克酸、核黃素、維生素P，和多種無(wú)機(jī)元素。

3、黃芪的藥理作用

在中醫(yī)臨床學(xué)中，黃芪因?yàn)榫哂袕?fù)雜多樣的化學(xué)成分和廣泛的藥用范圍，而在多種疾病的臨床治療中有著廣泛應(yīng)用。目前很多醫(yī)藥學(xué)者和相關(guān)專家都對(duì)黃芪的藥理作用進(jìn)行了研究。筆者在綜合了多個(gè)研究文獻(xiàn)之后，將黃芪的藥理作用研究進(jìn)展綜述為下述幾種：

3.1免疫調(diào)節(jié)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪中的總黃酮具有增加抗體形成、提高單核巨噬細(xì)胞吞噬功能的效果，說(shuō)明黃芪的總黃酮具有特異性體液免疫作用的增強(qiáng)作用。

3.2抗心肌缺血。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪中的總黃酮可以顯著減輕心肌缺血患者的血流動(dòng)力學(xué)，增加心室肌細(xì)胞的幅值，增加心肌收縮力。

3.3影響血管內(nèi)皮細(xì)胞。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪中的總黃酮可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，抑制因?yàn)榈蜐B所造成的液體濾過(guò)流量。

3.4防治肝損傷。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪可以有效抑制因?yàn)槿毖獙?dǎo)致的AST、ALT的升高，改善肝損傷，可以有效降低因?yàn)槎拘源x而造成的肝損傷。

3.5抗炎。黃芪可以降低滑膜細(xì)胞和血清脂質(zhì)過(guò)氧化物的一氧化氮，進(jìn)而發(fā)揮一定的抗炎作用。

3.6抗突變。黃芪可以有效抑制動(dòng)物細(xì)胞的基因突變，可明顯抑制環(huán)磷酰胺誘發(fā)細(xì)胞微核出現(xiàn)基因突變，可避免因?yàn)榉呕煂?dǎo)致的細(xì)胞損傷，保護(hù)超氧化物歧化酶活性。

3.7消除自由基。黃芪具有較強(qiáng)的消除自由基作用，并且清除能力比較理想。

3.8抗骨質(zhì)疏松。黃芪可以顯著提高骨質(zhì)疏松患者的骨密度，顯著提高抗外力作用，研究認(rèn)為和黃芪擬雌激素樣作用有密切關(guān)系。

3.9抗氧化。經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，利用黃芪進(jìn)行抗氧化、抗衰老試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉煤芎玫男Ч＿@是因?yàn)辄S芪所含有的多糖能夠極大的提升血超氧化物SOD、CAT、谷胱甘肽以及GSH-PX等酶的活性從而使血漿、腦勻漿與肝勻漿里的LPO含量大大減少，從而達(dá)到了良好的抗氧化效果。

3.10抗輻射。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)黃芪能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，能夠清除人因?yàn)樵馐茌椛涠a(chǎn)生的自由基，從而提高了人對(duì)輻射的抵抗能力，這一發(fā)現(xiàn)表面黃芪能夠起到抗輻射的效果，這對(duì)于當(dāng)前普遍受到各種輻射影響的人們來(lái)講，無(wú)疑是一個(gè)“福音”。

3.11抗腫瘤。黃芪能夠抑制低淋巴轉(zhuǎn)移（HepA）小鼠腫瘤生長(zhǎng)，增加免疫器官重量，促進(jìn)體內(nèi)IL-2的產(chǎn)生，提高小鼠單核吞噬細(xì)胞功能，說(shuō)明黃芪作為生物誘導(dǎo)劑能夠增強(qiáng)荷瘤小鼠的免疫功能，從而起到抗腫瘤作用。通過(guò)體外抑瘤實(shí)驗(yàn)證明：黃芪總提取物（TAE）20～160mg？L-1對(duì)人肝癌（Be-7404）細(xì)胞和人宮頸腫瘤（HeLa）細(xì)胞有明顯的抑制作用，提示TAE不僅在整體水平有抑瘤作用，而且對(duì)癌細(xì)胞有直接的抑制作用。

4、小結(jié)

總之，黃芪是一種具有非常大藥用價(jià)值的中藥藥材，在探討中我們發(fā)現(xiàn)，目前臨床對(duì)于黃芪的藥理活性和臨床應(yīng)用上研究的主要對(duì)象是黃芪的總黃酮類化學(xué)成分。盡管目前我們已經(jīng)研究出黃芪的多種化學(xué)成分和藥理作用，但是對(duì)于黃芪的藥用價(jià)值來(lái)講，這些研究還是處于起到階段。相信在以后的醫(yī)藥學(xué)發(fā)展中，通過(guò)中藥藥理學(xué)研究的不斷深入，各種檢測(cè)手段的不斷發(fā)展，黃芪的化學(xué)成分、藥理活性、臨床應(yīng)用研究會(huì)越來(lái)越深入，會(huì)為人類的健康作出更大的貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

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[2]陳建真，呂圭源，陳建明，等.黃芪黃酮的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（10）：1314-1316.

[3]豐成相.黃芪中主要化學(xué)成分的藥理學(xué)研究概況[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2012，03：56-58.

篇9

女貞子為木犀科植物女貞figustrura tueidum A.的干燥成熟果實(shí)，味甘苦，性平，有滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、聰耳目的功能，主治肝腎陰虛、頭暈?zāi)垦！⒍Q、頭發(fā)早白、腰膝酸軟、老年習(xí)慣性便秘等。筆者就其化學(xué)成分及藥理作用研究，介紹如下。

1 化學(xué)成分

女貞子含有多種化學(xué)成分，最先發(fā)現(xiàn)的是女貞子含有較高含量的齊墩果酸，后又發(fā)現(xiàn)了乙酰齊墩果酸、熊果酸等。張興輝等［1］對(duì)女貞子化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)的分離后，得到7種化合物，分別是齊墩果酸、木犀草素7OBD葡萄糖苷、槲皮苷、胡蘿卜苷、羥基苯乙醇BD葡萄糖苷、D甘露醇、己六醇。程曉芳等［2］對(duì)女貞子醇提物的乙酸乙酯部分和正丁醇部分的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，分得5個(gè)化合物，除文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的齊墩果酸，烏索酸和甘露醇外，還首次從女貞子中分離到d烏索酸甲酯和萎陵菜酸。有人從女貞子的水溶性提取物中陸續(xù)分離得到一系列新的化合物，包括對(duì)羥基苯乙醇葡萄糖苷(d構(gòu)型和B構(gòu)型)和裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷兩類，后者有女貞苷、特女貞苷。并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)女貞子中齊墩果酸、對(duì)羥基苯乙醇BD葡萄糖苷含量較高，特女貞苷含量也較高。張立海等用反相高效液相色譜法測(cè)定女貞子中紅景天苷的含量。有報(bào)道女貞子含有17種微量元素和5種常量元素，其中有9種人體必需的微量元素(Ni、Fe、ze、cr、Mo、Cu、Mn、Co、V)。女貞子的揮發(fā)油成分主要為酯、醇、醚類，其次是硫酮和烴類、少量胺和醛，不含萜烴類，這一點(diǎn)與一般植物所含揮發(fā)油不同。

2 藥理作用

2.1 抗炎 齊墩果酸有廣譜抗菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、弗氏痢疾桿菌、傷寒桿菌都有抑制作用［4］。

2.2 降血糖、降血脂 彭小英等［5］報(bào)道女貞子煎劑、女貞子素、齊墩果酸均有良好的降血糖作用。女貞子30 g／kg給小鼠灌胃10 d，對(duì)由腎上腺、葡萄糖引起的小鼠血糖升高有明顯的對(duì)抗作用，可明顯降低四氧嘧啶糖尿病大、小鼠的血糖水平及降低大鼠血清甘油三酯升高的作用。預(yù)防給藥后能對(duì)抗四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高，對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠有明顯的降脂作用，并能減少脂質(zhì)在家兔主要臟器的沉積。

2.3 保肝作用 齊墩果酸(OLA)對(duì)于CCI誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用，能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性；對(duì)多種肝毒物都有抵抗作用，可以顯著減少乙酰氨基苯酚對(duì)肝臟的毒害及鎘誘導(dǎo)的肝損傷［7］。女貞子中紅景天苷(B對(duì)羥基苯乙醇葡萄糖苷)對(duì)3種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型(CCI、DGaIN、BCG+LPS)的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。紅景天苷可顯著降低肝損傷所致血清ALT、NO的升高，降低損傷肝組織MDA、TG的含量。提示紅景天苷具有明顯的肝臟保護(hù)作用［11］。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用 女貞子多糖能顯著促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，對(duì)抗環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表明女貞子多糖能提高機(jī)體的特異性免疫功能及對(duì)抗原刺激的反應(yīng)。女貞子多糖對(duì)小鼠的免疫作用與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)，對(duì)非特異性免疫一般有增強(qiáng)作用，對(duì)正常小鼠的特異性免疫無(wú)顯著影響，對(duì)免疫抑制狀態(tài)小鼠的細(xì)胞免疫有增強(qiáng)作用。

參考文獻(xiàn)

［1］張興輝，石力夫.中藥女貞子化學(xué)成分的研究［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25(3):333334.

［2］程曉芳，何明芳，張 穎，等.女貞子化學(xué)成分的研究［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，31(3):169170.

［3］張立海，宋友華，孫春華，等.反相高效液相色譜法測(cè)定女貞子中紅景天苷的含量［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2001，36(11):760761.

［4］戴 岳，杭秉茜，孟慶玉，等.女貞子的抗炎作用［J］.中國(guó)中藥雜志，1989，14(7):4749.

［5］彭小英，李晴宇，侯 芳，等.復(fù)方女貞子降血糖作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)，2001，21(2):103104.

篇10

塞尚在美術(shù)理論上的最大貢獻(xiàn)就是提出幾何形原理的認(rèn)識(shí)理論并加以運(yùn)用。從原始人繪制的壁畫和兒童畫來(lái)看，人類早期的思維里就存在歸納和概括能力。一個(gè)紡錘形加上一個(gè)三角形組成了一個(gè)魚的形象，而在兒童畫里，一個(gè)沒(méi)有經(jīng)過(guò)造型訓(xùn)練的兒童，他畫的頭像也是一種幾何形的組合。圓形的臉，半圓的耳朵，三角形的鼻子，長(zhǎng)方形的軀體，把這種單純的視覺(jué)和形的總體感覺(jué)聯(lián)系起來(lái)，使得我們不得不信服其概括本能的合理性、科學(xué)性。

在繪畫上，這種感覺(jué)的單純和合理的抽象是造型所需要的，繪畫本身是形式與內(nèi)容的結(jié)合，具體與抽象的結(jié)合。這種結(jié)合就是藝術(shù)。幾何形原理的運(yùn)用就是單純和抽象的運(yùn)用。

我們的素描基礎(chǔ)教學(xué)，在抓對(duì)象的研究、抓對(duì)象的形體結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到全面運(yùn)用幾何形原理的重要性。在對(duì)形體的體積結(jié)構(gòu)研究時(shí)運(yùn)用幾何形的原理把握住最基本的整體形象；表現(xiàn)對(duì)象的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)要注意運(yùn)用幾何形的原理，從幾何形的組織搭配中，從各種幾何形體的關(guān)系中找到運(yùn)動(dòng)的規(guī)律和動(dòng)態(tài)的節(jié)奏，在具體局部塑造中也要注重運(yùn)用幾何形原理。在具體塑造中就先要注意這些局部的幾何形和整體基本型的關(guān)系，再注意畫面的空間。畫面對(duì)象占有空間的幾何形與它周圍留下副空間的幾何形之間存在的密切關(guān)系，這種關(guān)系也是值得在繪畫時(shí)整體研究的。如果對(duì)幾何形體積面的轉(zhuǎn)折，有了正確的認(rèn)識(shí)和方法，那么面的塑造問(wèn)題也就基本掌握了。