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篇1

【關(guān)鍵詞】免疫抑制劑;研究進展

【中圖分類號】R44.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1006-1959(2009)08-0010-03

免疫抑制劑是近20余年來在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學和臨床免疫學等多學科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的藥劑類別,在治療劑量下可產(chǎn)生明顯免疫抑制效應的一類藥物。這類藥物可作用于免疫反應過程的不同環(huán)節(jié),抑制免疫細胞的發(fā)育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴細胞對抗原的識別,抑制活化T細胞或B細胞增殖和抑制淋巴細胞效應等。本文擬就免疫抑制劑的分類及其在藥學和臨床方面的研究進展作一綜述。

1 常用免疫抑制劑分類

1.1 合成藥物:該類化合物多來源于抗腫瘤物,此類藥物對免疫的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用,但其不良反應嚴重,為減少不良反應,臨床上多與其他免疫抑制劑合用,如目前臨床上多在三聯(lián)療法中應用A Z P ( A Z P + C S A +潑尼松) 。

1.1.1 糖皮質(zhì)激素:

此類藥物有潑尼松、氫化潑尼松和地塞米松等,對免疫反應的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反應 ,減少淋巴細胞、單核細胞的數(shù)目,降低免疫球蛋白與細胞表面受體結(jié)合的能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而阻止淋巴細胞向淋巴母細胞轉(zhuǎn)化。此類藥物的免疫抑制作用與其用藥劑量密切相關(guān)。常規(guī)劑量下,其免疫學作用主要表現(xiàn)在減少淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子,影響細胞的激活。但在大劑量使用進行沖擊治療時,還可通過直接作用造成淋巴細胞溶解和凋亡,以達到快速有效的抑制免疫反應的目的。[1]

長期應用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生嚴重不良反應,誘發(fā)和加重感染,或?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能紊亂等,但由于其療效明顯。若使用得當,仍不失為治療自身免疫病的首選藥物。常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎等的治療。

1.1.2 烷化劑:

環(huán)磷酰胺最早應用于臨床, 它通過殺傷免疫細胞,影響免疫過程中的各階段,作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等。較明顯的副作用使其應用受到了限制。對免疫反應的影響因不同劑量及投藥時問而異。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫應答中的細胞免疫和體液免疫反應,對增殖快速的淋巴細胞、造血細胞、生殖細胞及毛發(fā)根部細胞都有很強的抑 制作用,使淋巴組織中B細胞明顯減少,因此它抑制抗體生成十分明顯,對 T細 胞功能缺陷及B細胞功能亢進的自身免疫病有明顯療效。

1.1.3 抗代謝類免疫抑制劑

1.1.3.1 抗嘌呤代謝的免疫抑制劑:

嘌呤類中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成 ,從而抑制淋巴細胞的增殖,產(chǎn)生免疫作用。對淋巴細胞的抑制作用最強,較小劑量即可抑制細胞免疫 ,抑制淋巴細胞的劑量要比抑制細胞的劑量大得多,長期應用易造成肝損害。[2]目前已成為防止器官移植排斥反應的有效藥物, 應用于多種自身免疫病的治療。受到了1988年諾貝爾生理學醫(yī)學獎的青睞。 硫唑嘌呤有一定的細胞毒性可能致畸, 此外 尚可誘發(fā)癌變。[3]

霉酚酸酯(驍悉,麥考酚酸酯,MMF,RS61443)由美國加利福尼亞Palo AlTO的Svtex發(fā)展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物。1995年美國FDA批準MMF正式作為器官移植的免疫抑制劑。在目前新型抗代謝類免疫抑制劑中。MMF是替代Aza的首選藥物。 MPA是一種高選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑,可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。人體內(nèi)淋巴細胞與其它細胞不同,不能利用嘌呤補救途徑合成嘌呤,因此,PMPA可以高度選擇性的抑制淋巴細胞活化,抑制機體的細胞免疫和體液免疫功能。

咪唑立賓(MZ):MZ免疫抑制藥理作用與MPA相似,主要通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶活性阻止鳥苷酸合成,從而阻斷淋巴細胞增周期S期中DNA合成,抑制機體細胞免疫和體液免疫反應,同時能干擾細胞因子受體表達拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三聯(lián)用藥與Aza組比較,1.5年人/腎存活率分別為96%和91%,且骨髓抑制和嚴重感染的發(fā)生率明顯下降。MZ代替Aza,4年人/腎長期存活率分別為100%和94%,與Aza組比較,激素用量更少,許多患者甚至可停用激素。因MZ無肝毒性,故在肝臟有病變得移植患者使用MZ更合適。

1.1.3.2 抗嘧啶代謝的免疫抑制劑:

布喹那(BQR) BQR通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHO-DH)進而抑制嘧啶核苷酸的經(jīng)典合成途徑,從而干擾淋巴細胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴細胞內(nèi)有 異型DHO-DH,而只有異型的DHO-DH對BQR特別敏感,所以BQR對淋巴細胞活化的抑制作用具有高度選擇性,且這種抑制作用是可逆的。 在免疫抑制效果的比較上,BQR藥效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR與CsA、激素合用能顯著降低術(shù)后排斥反應,與Aza組比較降低10%。但也發(fā)現(xiàn)其用于移植患者時免疫抑制治療窗較窄,過量易出現(xiàn)血小板減少、胃腸道反應等。目前尚未在臨床廣泛推廣,藥理學家仍試圖通過尋找半衰期更短的BQR類似藥物減少其毒副作用。

萊氟米特(LEF)和MNA:LEF又稱雷抑素,是異唑的衍生物。MNA是LEF的類似物。早在1985年LEF就作為消炎和免疫調(diào)節(jié)藥物。目前LEF的免疫抑制效果已在動物移植的模型中被廣泛認識。由于LEF在體內(nèi)有很長的半衰期(可達10～16d),故其應用一直受到限制。而MNA的結(jié)構(gòu)與LEF的活性代謝物結(jié)構(gòu)相似,但具有更有利的藥代動力學特點(半衰期短),故在應用前景上被看好。免疫抑制作用機制與BQR類似。MNA的臨床資料目前尚缺。正在努力0尋找半衰期更短的MNA的類似物,以使其更加安全有效的用于臨床器官移植。 1.1.4 抗生素類:阿霉素,絲裂霉素。

1.1.5 抗炎類:阿斯匹林

1.2 微生物制劑

1.2.1 真菌代謝產(chǎn)物:

70年代后期起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些真菌的代謝產(chǎn)物具有選持性較好的強免疫抑制作用,主要有環(huán)孢菌素A和他克莫司。它們的臨床應用極大推動了器官移植的發(fā)展。

環(huán)孢素(cyclosporin A,CsA):是從真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代謝產(chǎn)物中分離純化到的一個含有11個氨基酸的環(huán)肽 。l976年Borel首次報道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作為免疫制劑首次應于臨床, 環(huán)孢菌素A對T細胞,尤其是對Th細胞有較好的選擇性抑制作用。它抑制T細胞的細胞因子基因轉(zhuǎn)錄,阻斷T細胞產(chǎn)生,干擾T細胞活化。它在G0/G1期交界處阻斷T細胞激活,屬于T細胞早期激活的抑制劑。[5][6] 自20世紀80年代起,CsA被陸續(xù)推廣應用到各種器官和組織的移植,獲得了廣泛成功,開辟了器官移植的新時代。直至今日,CsA仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。環(huán)孢素是瑞士山德士藥廠從真菌中提取出來,現(xiàn)已分離出9種,其中A、G、C都有免疫抑制作用,現(xiàn)使用的是A,已在開放研究G,近來報道,G的腎毒性雖比A小,但肝毒性大,且體外免疫抑制作用不及A,發(fā)展前景不明。

FK506(他克莫司/普樂可復):是繼CsA之后開發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑,是日本藤澤制藥公司于1982年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,[7]臨床主要用于器官移植,以防止排斥反應。對肝移植的效果優(yōu)于Cs A,也用于心、腎和胰腺移植等。其不良反應與CsA 相似,以腎毒性為主,偶見高血壓、高血鉀、低血鎂、高血糖及神經(jīng)毒性(震顫、疼痛、失眠)等。[7]該品自1998年在中國上市的短短時間內(nèi),市場份額迅速上升,已成為肝臟及腎臟移植后排斥反應臨床一線藥物。

西羅莫司:西羅莫司為土壤放線菌中分離出來的一種抗真菌抗生素,具有很強的免疫抑制作用。其結(jié)構(gòu)與普樂可復相似,屬于環(huán)內(nèi)酯類,但作用途徑不一樣,雷帕霉素主要作用于細胞周期G1。抑制細胞因子和生長因子的 DNA在免疫和非免疫細胞內(nèi)的合成。西羅莫司是目前世界上最有前途的新型強效免疫抑制劑,活性比臨床上使用的環(huán)孢素強100倍,腎毒性比環(huán)孢素及FK506低,并與環(huán)孢素有良好的協(xié)同作用,可用于器官移植抗排斥作用和治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。

康樂霉素C:該品是由我國發(fā)現(xiàn)的一種全新的免疫抑制劑,是微生物產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)品化學結(jié)構(gòu)新型。該品對皮膚和心臟移植的抗排斥作用及其對細胞免疫抑制作用與環(huán)孢菌素A相當,并且對體液免疫抑制作用明顯優(yōu)于環(huán)孢菌素A。目前該品生產(chǎn)方法和生產(chǎn)菌種已獲得專利證書。

1.3 生物免疫制劑:

抗淋巴細胞球蛋白(ALG)以及抗T細胞球蛋白(ATG):是借助于多克隆抗體消除或抑制T細胞,已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。上世紀八十年代以來研制出一系列針對T細胞表面標志粘附分子共刺激分子抗原受體(TCR) 和細胞因子(如TNF)及其受體的單克隆抗體(mAb), 有些已在臨床應用或進入臨床評估階段、如CD3mAb,CD25mAb。美國Pharmaceuticals公司用抗體工程技術(shù)生產(chǎn)出人源化CD25mAb ,商品名Zenapax ,獲FDA 批準在臨床觀察。人源后單抗毒副反應極少,生物半衰期大為延長,只可惜臨床效果不佳。不僅出乎理論的預想也與動物實驗結(jié)果不一致原因尚不清楚。有人正將此抗體與毒素融合企圖將其作為毒素運載工具以此阻止傳遞IL-2信號。

CTLA4Ig:該品為百時美施貴寶公司研究的一種可介導CTLA4Ig基因表達的重組腺病毒相關(guān)病毒注射液。利用基因克隆制備CTLA-4 再將其與抗T 細胞單抗的免疫球蛋白(Ig)融合制成CTLA-4Ig。臨床前研究表明,用含rAAV/CTLA4Ig病毒的灌注液灌注供體小鼠的肝腔和心臟,之后移植到異體小鼠體內(nèi),同時應用低劑量的免疫抑制劑,可使被移植的器官長期存活(1年以上)。該品主要用于治療異體器官移植中的排斥反應,目前處于臨床研究階段。

舒萊(Simulect,或BasiliXimab):是一種新型的嵌合性人/鼠單克隆抗體,主要是依賴IL-2R的飽和程度和競爭性抑制IL-2R依賴的T細胞的增生,能特異性抑制T細胞介導的免疫應答,對抗排斥反應。國外已完成了三階段臨床試 驗,并廣泛應用于臨床各種器官移植的抗排斥治療中,特別是對腎移植術(shù)后急性排斥反應的治療已顯示了很好的療效。

白介素-2(IL-2):與抗原激活的T細胞上受體結(jié)合,可刺激調(diào)節(jié)同種異體器官排異反應T細胞克隆的增殖,該受體至少由3個亞單位組成(α,β和γ),其中只有α亞單位對IL-2有特異性。這就為特異的免疫抑制治療提供了潛在的治療方法,目前已開發(fā)出一系列對抗IL-2受體α亞單位的單克隆抗體?，F(xiàn)在可獲得兩個該種抗體,這兩個抗體均已成功地用于防止腎移植后的急性排異反應。

1.4 中草藥:

臨床上免疫抑制劑對肝、腎以及機體免疫系統(tǒng)均有較大的毒性,并可全面抑制機體免疫系統(tǒng),常常誘發(fā)腫瘤和感染,因而限制了其應用;同時,新型的免疫抑制劑價格昂貴,使病人難以承受,限制了在臨床上的應用,在一定程度上阻礙著我國器官移植事業(yè)的發(fā)展。故從自然藥物中尋找提取廉價有效的免疫抑制劑成為移植學界和制藥界的熱點。

雷公藤系衛(wèi)矛科植物,近年的研究相繼發(fā)現(xiàn)雷公藤有抗炎、抗免疫、抗生育、抗腫瘤、抗菌活性。至今從雷公藤中已分離出70多種化學單體,其中以二萜內(nèi)酯為主要活性成分。雷公藤有效成分具有良好的抗炎作用,對多種實驗性 關(guān)節(jié)炎動物模型有效,能抑制急性和慢性炎癥介質(zhì)如組胺、 5 -羥色胺的釋放;對T、 B淋巴細胞增殖和抗體生成有明顯抑制作用,并能對抗炎性細胞因子如 I L-1 、 IL-6等的生成 。雷公藤內(nèi)酯醇能延長異體移植物的存活時間,抑制排斥反應 。[8]

蘇木具有一定的免疫抑制作用,其作用機制為抑制移植心肌組織穿孔素和顆粒酶B的相關(guān)表達,降低外周IL-2和6的含量。有明顯的抗免疫排斥作用,而且無明顯毒副作用,有望開發(fā)成為療效確切、毒副作用低的新型中藥免疫制劑。

FTY720是一種新合成的免疫抑制劑。它是將冬蟲夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ進行結(jié)構(gòu)改造而成。其化學結(jié)構(gòu)與作用機制均不同于現(xiàn)有的免疫抑制劑。該劑直接作用于淋巴細胞,而表現(xiàn)免疫抑制效果。[9]在各種器官移植和皮膚移植的動物試驗中,對排斥反應均表現(xiàn)了良好的抑制作用或治療效果,同時沒有副作用發(fā)生。與現(xiàn)有的免疫抑制劑同時投用時免疫抑制效果更佳。FTY已在各種動物同種異體移植模型中進行了試用,效果良好,其中有大鼠皮膚移植、心臟移植、肝移植、小腸移植、肢體移植和犬腎移植。除了同種異體移植模型外,FTY還可延長異種移植物的存活。

青蒿素 ( artemesine) 有一定的免疫抑制作用,其衍生物青蒿琥酯( artesunate)與蒿甲醚(ar―temether)對動物T、B淋巴細胞增殖及抗體生成有抑制作用。臨床曾用于治療紅斑狼瘡等自身免疫病[10]。

其他所可利用的中草藥還有青風藤,玉竹,墨旱蓮,天花粉,山茱萸,鴉膽子, 蓖麻麻黃。

2 最新報道

據(jù)世界制藥新聞《Scrip》訊,瑞士諾華制藥的免疫抑制劑Certican (everolimus)已在德國首次上市。此后數(shù)月可望在更多的歐洲國家上市。Certican是一種新型增殖信號抑制劑,可增強神經(jīng)鈣蛋白抑制劑環(huán)孢菌素的免疫抑制作用,減少急性排斥反應、巨細胞病毒感染、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑中毒性腎損害和血管病變。這些慢性移植功能障礙的危險因子能導致移植的失敗和降低患者的存活率。一項對634例心臟移植患者的臨床研究資料顯示,Certican比世界第二大制藥集團葛蘭素史克的硫唑嘌呤更能降低急性排斥反應和移植物血管病變。另一項對腎移植患者的臨床研究資料顯示,該品在降低急性排斥反應、移植失敗和死亡率方面與瑞士制藥巨擘羅氏的驍悉相當。

同時諾華還上市了一種與Seradyn公司聯(lián)手研制免疫檢測系統(tǒng),用于檢測患者Certican給藥后血藥水平,以便于將Certican調(diào)整到最優(yōu)劑量。 并在進行Certican肺移植的Ⅲ期臨床研究。

FDA還在3月初批準了諾華的麥考酚酸緩釋片與環(huán)孢菌素微乳劑新山地明及皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應用預防腎移植中的排異反應。麥考酚酸緩釋片可向機體內(nèi)有效地輸送活性物質(zhì)麥考酚酸,這與目前美國80%以上接受腎移植的病人所服用的驍悉所含的活性成分麥考酚酸酯具有同樣的體內(nèi)活性。

至此,器官移植免疫抑制劑領(lǐng)域由葛蘭素史克、羅氏和諾華三強鼎立之勢已經(jīng)形成。由于諾華已擁有新山地明、麥考酚酸和Certican三大強勢產(chǎn)品,免疫抑制劑市場王位歸屬嶄露端倪。

3 今后發(fā)展方向

研制移植抗原特異性的免疫抑制劑或誘導移植抗原特異性的免疫耐受一直是科學家的夢想。目前距這一目標還有相當遠的路要走。

在今后相當長的時期內(nèi)繼續(xù)開發(fā)高效低毒和有抗慢性排斥作用的化學和生物藥物仍然是主要目標。特別是人源化單抗的應用將受到特別重視,生物免疫抑制劑的研究和開發(fā)必將有更快的發(fā)展。

中藥具有豐富的自然資源,其低廉的價位,低毒性的優(yōu)點和確切的免疫抑制作用必將推動我國醫(yī)學尤其是器官移植的迅速發(fā)展。

今后的研究方向是在傳統(tǒng)的單味藥和復方研究的基礎(chǔ)上,深入對某些組分的研究,并進行適當?shù)幕瘜W結(jié)構(gòu)修飾和劑型改革,最終尋找到安全高效低廉的免疫抑制劑。

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關(guān)鍵詞：葡萄膜炎；免疫抑制劑；毒副作用；視力下降

正文： 葡萄膜炎常發(fā)于青壯年群體中，是臨床中比較難以處理的頑癥，尤其是頑固性葡萄膜炎會反復發(fā)作，如不進行有效的治療，患者的視力會嚴重受損，影響患者日常生活[1]。臨床治療中糖皮質(zhì)激素的應用較多，但是因為糖皮質(zhì)激素的毒副作用較大，且對于某些類型的葡萄膜炎療效不是很好，所以近年來在臨床中經(jīng)常輔以免疫抑制劑進行治療。本文對我院采用免疫抑制劑治療頑固性葡萄膜炎的相關(guān)情況進行了分析，報告如下：

1資料和方法

1.1一般資料 本研究選取患者均為頑固性葡萄膜炎反復發(fā)作患者共22例，其中男性13例，女性9例，年齡21-37歲，平均年齡為（28.4±3.4）歲。病史最長3年，最短68天，平均6個月。所有患者均符合如下診斷標準：早期患者：雙眼葡萄膜炎，存在粉末狀KP，有玻璃體細胞，患者視盤邊界存在充血、水腫癥狀，視網(wǎng)膜呈漿液性脫離。如患者無KP和玻璃體細胞則需要結(jié)合眼底熒光造影和腦脊液檢查?；謴推冢夯颊哂型硐紶钛鄣缀虳alen-Fuchs結(jié)節(jié)，毛發(fā)改變，白癜風?；謴推冢喊l(fā)病8周后，患者眼底呈晚霞狀改變，房水閃光、KP、Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)以及存在一定的視力下降。

1.2方法

1.2.1免疫抑制劑應用指征 患者復發(fā)期采用小劑量激素治療，例如采用30mg的強的松治療炎癥未得到控制；患者眼部及身體其他部位出現(xiàn)較為嚴重的并發(fā)癥，例如血糖升高、青光眼、胃潰瘍等。

1.2.2治療方法 所有患者均采用藥物治療，在治療前后進行肝腎功能、X胸片、血常規(guī)等檢查，用藥之后復查患者血常規(guī)。在藥物治療中對于已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素治療但是眼病復發(fā)的患者要將強的松的用量減至25mg，每日一次，硫唑嘌呤50mg，每日兩次。觀察患者炎癥控制情況，逐漸減少強的松的用量直到停藥，時間為半年，半年后患者炎癥不復發(fā)需要采用硫唑嘌呤50mg維持，每日一次。如果患者炎癥復發(fā)，則需要口服強的松治療，每次25mg，每日一次，直到炎癥控制。

1.3治療結(jié)果 分析治療效果和藥物治療毒副作用。治愈標準：停藥三個月之后患者無虹膜結(jié)節(jié)，眼部未見充血，無房水閃光，視力提高，眼部外周血白細胞降至3.5×109/L。

1.4統(tǒng)計學方法 研究采用SSPS13.0軟件分析，計量資料采用百分比表示，p

2結(jié)果

經(jīng)過對22例頑固性葡萄膜炎患者的治療，治愈17例，治愈率為77.3%。在治療中有5例患者出現(xiàn)了藥物毒副作用，其中1例患者為脫發(fā)，減小藥物劑量后，患者脫發(fā)癥狀得到有效控制；2例患者出現(xiàn)胃腸道不適，經(jīng)過減少藥物劑量，采用胃腸道治療藥物治療，患者癥狀得到緩解；2例患者出現(xiàn)肝功能損傷，及時停止用藥，并進行合理的飲食和藥物治療，肝功能逐漸恢復。

3討論

葡萄膜炎主要是指發(fā)生在睫狀體、虹膜以及脈絡(luò)膜上的炎癥，其中虹膜和睫狀體的血液供給部位一致，所以經(jīng)常會有兩者同時出現(xiàn)炎癥。葡萄膜炎在青壯年群體中較為常見，病因復雜，治療不當可能會導致患者失明，其治療已經(jīng)引發(fā)當前醫(yī)學界的高度重視。按照葡萄膜炎的病因可以將其分為感染性、非感染性兩類，前者主要有細菌感染、病毒感染、真菌感染等，后者有自身免疫類疾病、風濕性疾病、創(chuàng)傷性疾病等。葡萄膜炎可以分為前葡萄膜炎、后葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。前葡萄膜炎在臨床中是最為常見的，其主要癥狀為患者眼痛、流淚、視力下降、睫狀充血、虹膜腫脹以及其他全身病變。后葡萄膜炎存在嚴重視力下降，眼底檢查中發(fā)現(xiàn)眼底出血、視力變形，部分患者有閃光感。全葡萄膜炎是患者的虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜等先后或者是同時發(fā)生炎癥。

目前在臨床中常用的治療葡萄膜炎的藥物有糖皮質(zhì)激素、阿托品、環(huán)磷酰胺、腎上腺素、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素以及硫唑嘌呤等[2]。在西醫(yī)治療中主要是采用激素治療，但是激素治療后患者經(jīng)常反復，無法根治，另外部分醫(yī)生在使用糖皮質(zhì)激素的時候往往采用全身治療，治療的針對性降低。而糖皮質(zhì)激素在治療中也會產(chǎn)生多種毒副作用，例如高血壓、高血糖、胃粘膜損傷、骨質(zhì)疏松以及電解質(zhì)紊亂等。頑固性葡萄膜炎作為自身免疫性疾病，其淋巴細胞異常克隆是主要的發(fā)病原因，很多患者治療反復發(fā)作，經(jīng)久不治，從而引發(fā)青光眼、白內(nèi)障等疾病。所以在本組治療中主要采用了強的松聯(lián)合硫唑嘌呤的治療方法，強的松作為激素的一種可以治療葡萄膜炎，而硫唑嘌呤作為免疫抑制劑能夠?qū)α馨图毎目寺‘a(chǎn)生抑制作用，有效阻止淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞，能對T淋巴細胞產(chǎn)生較強的抑制作用，減少葡萄膜炎復發(fā)[3]。

患有葡萄膜炎的患者在早期必須要進行徹底的治療，爭取一次性治愈，如耽誤治療，病情會恢復發(fā)作，對患者視力造成嚴重的損害，影響到患者的生活質(zhì)量。在本組頑固性葡萄膜炎治療中患者使用免疫抑制劑之后血白細胞有了明顯的下降，患者的病情得到控制。但是免疫抑制劑使用會出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道不適以及肝功能損害等副作用，要適可而止。在本組治療中有5例患者出現(xiàn)了藥物毒副作用，其中1例患者為脫發(fā)，2例患者出現(xiàn)胃腸道不適，2例患者出現(xiàn)肝功能損傷。

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【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能亢進癥眼?。淮髣┝刻瞧べ|(zhì)激素沖擊；免疫抑制劑

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.11.092

甲狀腺相關(guān)眼病為臨床常見的眼科疾病， 有著較高的發(fā)病率。該病多發(fā)于成年人， 多數(shù)患者臨床表現(xiàn)出流淚、畏光、視力下降、眼腫等癥狀， 影響患者正常生活和工作， 降低生活質(zhì)量。該病發(fā)病機制尚不明確， 且臨床治療難度大， 因此受到人們高度關(guān)注。本研究以96例甲亢眼病患者為研究對象， 探討大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療的效果， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2011年2月～2015年4月本院收治的96例甲亢眼病患者為研究對象， 將其隨機分為A、B、C三組， 各32例。A組男15例， 女17例；年齡25～50歲， 平均年齡（38.2±10.3）歲；B組男16例， 女16例；年齡24～50歲， 平均年齡（38.7±10.4）歲；C組男15例， 女17例；年齡26～50歲， 平均年齡（39.0±11.3）歲。三組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 A組患者給予糖皮質(zhì)激素治療：40～60 mg強的松口服， 1次/d。治療30 d后， 適量減少20～40 mg， 1次/d。并按照患者具體病情， 每月減少5～10 mg。B組患者給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊進行治療：1000 mg甲強龍靜脈滴注， 1次/2 d， 1個療程為3次， 持續(xù)治療3個療程。C組患者給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進行治療：1000 mg甲強龍靜脈滴注， 1次/2 d， 1個療程為3次， 持續(xù)治療3個療程。5.0～10.0 g甲氨蝶呤口服， 1次/周。所有患者均持續(xù)治療6個月。

1. 3 療效評定標準[1] 評分標準為臨床活動評分變化：眼瞼水腫、眼瞼充血、眼球運動時出現(xiàn)疼痛感、球結(jié)膜水腫、自發(fā)性眼球后疼痛感、淚阜充血、結(jié)膜充血7項， 每項1分。顯效：治療后癥狀評分為0或降低≥4分；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀評分降低≥2分，

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P

2 結(jié)果

2. 1 三組患者臨床治療效果對比 治療6個月后， A組顯效4例， 好轉(zhuǎn)14例， 無效14例， 總有效率為56.3%；B組顯效6例， 好轉(zhuǎn)14例， 無效12例， 總有效率為62.5%；C組顯效14例， 好轉(zhuǎn)15例， 無效3例， 總有效率為90.6%；C組總有效率明顯高于A、B組， 差異有統(tǒng)計學意義（P

2. 2 三組患者不良反應發(fā)生情況對比 A組有21例出現(xiàn)不良反應， 包括體質(zhì)量增加10例， 繼發(fā)性高血壓8例， 繼發(fā)性糖尿病3例， 不良反應發(fā)生率為65.6%；B組有8例出現(xiàn)不良反應， 包括肝功能異常4例， 繼發(fā)性高血壓2例， 繼發(fā)性糖尿病2例， 不良反應發(fā)生率為25.0%；C組有7例出現(xiàn)不良反應， 包括肝功能異常3例， 繼發(fā)性高血壓2例， 繼發(fā)性糖尿病2例， 不良反應發(fā)生率為21.9%。A組不良反應發(fā)生率高于B、C組， 差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）。

3 討論

甲亢眼病治療難度較大， 主要是因為臨床尚未具體明確該病的發(fā)病原因。通常認為甲亢眼病是因患者自身免疫功能異常產(chǎn)生各種慢性多系統(tǒng)疾病， 進而導致患者出現(xiàn)組織炎癥、腫脹及肌肉受限等癥狀。以往臨床多采用傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素進行治療， 能對機體內(nèi)脂肪、糖、蛋白質(zhì)生物合成及代謝產(chǎn)生一定的調(diào)節(jié)作用， 但多數(shù)患者會出現(xiàn)各種不良反應， 臨床效果較差[2]。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療有著較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素口服更為顯著的臨床效果， 且復發(fā)率低。同時， 有研究認為， 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑在治療甲亢眼病上有著較好的臨床效果， 且不良反應明顯降低[3]。主要是因為免疫抑制劑能對治療效果進行鞏固， 降低復發(fā)率， 且聯(lián)合治療能降低大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的次數(shù)， 從而控制不良反應的發(fā)生率， 提升患者治療耐受性。加之免疫抑制劑為小劑量， 未明顯增加其他不良反應， 能提升治療效果。本研究結(jié)果顯示， 治療6個月后， C組治療總有效率明顯高于A、B組， 差異有統(tǒng)計學意義（P

綜上所述， 大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療甲亢眼病有著較好的臨床效果， 且不良反應發(fā)生率低， 安全性高， 值得推廣應用。

參考文獻

[1] 張亞萍， 趙明利， 黃克斌. 甲亢眼病大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療療效及不良反應的臨床研究. 西北國防醫(yī)學雜志， 2012， 33（1）：23-25.

[2] 董紅石. 甲亢眼病大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加免疫抑制劑治療的效果分析. 中國醫(yī)藥指南， 2015， 13（27）：93-94.

篇4

【摘要】 目的 觀察MMF、強的松聯(lián)合治療難治性LN并對其療效進行評價。方法 狼瘡性腎炎患者60例隨機分成治療組和對照組，每組30例。兩組均用強的松，狼瘡活動者先用甲基強的松龍1g/d靜脈滴注3天沖擊治療。在此基礎(chǔ)上，治療組加口服MMF 0.75mg；對照組用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，觀察兩組治療后血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度、24小時尿蛋白、血肌酐、尿素氮、中性粒細胞、肝功能變化，藥物副作用及復發(fā)率。結(jié)果 治療6個月后兩組臨床癥狀均有改善，免疫學指標轉(zhuǎn)陰，尿蛋白減少，腎功能損害減輕，兩組比較有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療后組間比較也有高度顯著性差異（P＜0.01）。治療組藥物毒副作用及復發(fā)率較低（P＜0.01）。結(jié)論 MMF聯(lián)合強的松治療難治性LN療效顯著，副作用小，明顯優(yōu)于強的松加CTX。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；強的松；環(huán)磷酰胺；聯(lián)合治療

難治性狼瘡性腎炎（LN）的治療目前在臨床上仍有困惑，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療雖具有一些療效，但仍不滿意，同時存在藥物的副作用、減量困難、病情復發(fā)等問題。除可能與病理類型有關(guān)外，尚與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制有關(guān)系。新型免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）等在臨床上應用，使得聯(lián)合各種作用位點不同的免疫抑制劑治療難治性狼瘡性腎炎有了更多的選擇［1］，有望能解決上述問題?，F(xiàn)就我院用MMF聯(lián)合強的松治療30例難治性LN患者療效報道如下。

資料與方法

1.一般資料 60例LN患者符合1997年美國風濕病協(xié)會LN診斷標準，均經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效或病情反復者。男性22例，女性38例患者，年齡16～52歲，血清BUN為7.86±2.32 ml/L，血Cr為151.9±30.92 ml/L。將60例LN患者隨機分成兩組，治療組和對照組各30例。兩組一般資料比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理無顯著性差異（P＞0.05）。

2.治療方法 兩組均按傳統(tǒng)方法用強的松1 mg/kg，每日早頓服；狼瘡活動者先用甲基強的松龍1 g/d靜脈滴注，連用3 d沖擊治療。治療組在上述方法治療的基礎(chǔ)上口服MMF 0.75每日2次，8周左右根據(jù)療效逐步減量。對照組采用CTX 200 mg加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，隔日一次，連用一周后改600～800 mg/半月一次，總量用至150 mg/kg。

3.免疫學檢測及觀察指標 檢測方法采用免疫熒光生物法。觀察兩組治療后患者血清抗dsNDA、抗sm抗體、ANA滴度變化；24小時尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、中性粒細胞、肝功能變化；治療過程中的藥物毒副作用及復發(fā)率等。

4.統(tǒng)計學處理 計量資料以均數(shù)±標準差（-±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

兩組治療6個月后，臨床癥狀均有所改善，治療組更明顯，免疫學指標dsDNA 、抗sm、ANA轉(zhuǎn)陰，尿蛋白、腎功能改善情況見表1。治療組毒副作用及復發(fā)率均較對照組低，見表2 。

表1 兩組治療前后及組間檢驗指標比較（略）

注：組內(nèi)治療前后比較，P＜0.01；治療后與治療組比較P＜0.05，P＜0.01。

表2 兩組藥物毒副作用及復發(fā)率的比較（略）

討論

難治性狼瘡性腎炎的治療，過去多采用強的松或甲基強的松龍加環(huán)磷酰胺沖擊治療，有一定的療效，但仍不滿意，同時存在藥物毒副作用、減量困難、病情復發(fā)等問題。除可能與病理類型有關(guān)外，還與狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制有關(guān)。許多難治性狼瘡性腎炎的免疫發(fā)病機制除了有體液免疫機制（B淋巴細胞介導）的參與外，同時可能有細胞免疫機制（T淋巴細胞介導）的參與，因此治療上需要從不同的位點進行干預即聯(lián)合治療才有可能獲得明顯效果，這就使以針對體液免疫為主的糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺的治療帶來局限性。MMF作為一種新型的免疫抑制，是從青霉素真菌中分離出的具有抗代謝作用的霉酚酸（MPA）半合成物，具有免疫抑制活性，能高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，而阻斷DNA的合成。能選擇性地抑制與排異反應有關(guān)的T淋巴細胞和B淋巴細胞，并且有抑制動脈平滑肌增生的作用［1］。MMF尚可抑制白細胞、內(nèi)皮細胞及靶細胞之間的黏附、降低淋巴細胞和單核細胞在慢性炎癥部位聚集而發(fā)揮抗炎作用［2］。研究還表明［1］，腎臟病患者服用MMF，其藥理作用不受腎臟病的影響，使得MMF治療難治性LN效果較好，具有合理性。

本組觀察也顯示MMF聯(lián)合組治療難治性狼瘡性腎炎6個月后，大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)明顯改善，免疫學指標dsDNA 、抗sm、ANA轉(zhuǎn)陰；尿蛋白明顯減少，腎功能損害減輕，各組治療前后比較，經(jīng)統(tǒng)計學處理其有高度顯著性差異（P＜0.01）；組間治療后比較經(jīng)統(tǒng)計學處理也有高度顯著性差異（P＜0.01）；治療組與對照組比較藥物副作用發(fā)生率明顯減少，治療過程中無效或復發(fā)率明顯減少，統(tǒng)計學處理有高度顯著性差異（P＜0.01）。因此表明MMF聯(lián)合強的松治療難治性LN療效顯著，副作用少，明顯優(yōu)于強的松加CTX組，強的松撤藥更順利，易被患者接受。

參考文獻

［1］趙綿松，黃 煒.嗎替麥考酚在風濕性的應用評價及展望［J］.中華風濕病學雜志，2004，8（6）：367.

［2］Qnemeneur L，F(xiàn)lacher M，Gerland LM，et al.Mycophenolic acid inbibits IL2depndent T cell Proliferation，but not IL2dependent Survival and Sensitization to apoptosis［J］.J Imnunol，2002，169：2747-2755.

篇5

什么是免疫檢查點抑制劑？

“免疫檢查點”早在多年前就提出了，由于是直譯，多多少少讓人有些不太理解，實際上“免疫檢查點”就是人體自然存在的抑制免疫系統(tǒng)的方法?！懊庖邫z查點”如果被激活，就會抑制免疫細胞功能。癌細胞為了躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，一般都會激活“免疫檢查點”，以抑制免疫系統(tǒng)對其攻擊。

如果能阻止癌細胞對免疫檢查點的激活，就可以讓免疫系統(tǒng)保持正常功能，攻擊和殺滅癌細胞。在這種思路引導下，便產(chǎn)生了免疫檢查點抑制劑這類新藥物，而且臨床試驗效果令人鼓舞。免疫檢查點抑制劑類新藥的機理在于，它們并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞等免疫細胞來殺滅腫瘤細胞。同時，它們是系統(tǒng)性地增強全身的抗腫瘤免疫反應。

美國食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準了三種免疫檢查點抑制劑類藥物。一種是特異性結(jié)合T細胞表面的細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）受體的抗體類藥物，叫作易普利姆瑪（ipilimumab，ipi），于2011年獲得批準。另外兩種是特異性結(jié)合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別是潘布陸利珠（pembrolizumab，pembro）和納武（nivolumab，nivo），于2014年得到批準。

在臨床Ⅲ期試驗中，易普利姆瑪讓約20%的病人存活期超過3年，一些人在10年或11年后仍然活著。納武治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，其中95%的患者對藥物治療具有持續(xù)反應。潘布陸利珠與納武類似，有效率較高（24%），并且該藥對大多數(shù)患者有效（86%的患者對藥物具有持續(xù)反應）。

為何免疫檢查點抑制劑對腫瘤有如此高的療效但同時又較少產(chǎn)生副作用（不攻擊和殺傷人體正常的細胞）呢？這類藥物的研發(fā)思路給出了答案。

療效高副作用少

首先獲得批準的免疫檢查點抑制劑藥物是易普利姆瑪，是一種單克隆抗體，能有效阻止細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細胞的能力。易普利姆瑪?shù)淖饔脵C制就是幫助人體免疫系統(tǒng)識別、瞄準并攻擊黑素瘤細胞，這個機理就是該藥物能解除人體的免疫抑制，讓T細胞的功能發(fā)揮出來。

但是，易普利姆瑪也產(chǎn)生了一些毒副作用，讓一些服用它的人無法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人員的研發(fā)眼光轉(zhuǎn)向另一類免疫檢查點抑制劑，這就是PD-1抑制劑潘布陸利珠和納武。

1992年，京都大學的免疫學家本庶佑在研究T細胞有時如何和為何自殺時發(fā)現(xiàn)，一些T細胞表面上產(chǎn)生了某種蛋白分子，于是猜測它參與了T細胞的死亡過程，由此把這種分子稱為程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑對小鼠進行試驗發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠體內(nèi)讓表達這種蛋白（PD-1）的基因失活，則小鼠會患自身免疫疾病，包括輕度關(guān)節(jié)炎、心臟退化和關(guān)節(jié)病。

也就是說，免疫系統(tǒng)沒有受到抑制也會攻擊自身的組織和器官。這意味著，PD-1有助于阻止免疫系統(tǒng)運轉(zhuǎn)失控。免疫系統(tǒng)需要制動器和加速器，PD-1就是一種制動器。在這個發(fā)現(xiàn)引導下產(chǎn)生了一個思路，如果有一種藥物阻斷PD-1是否能夠激活免疫系統(tǒng)抵抗癌癥。這顯然不同于過去的常規(guī)化療和放療，即利用藥物和放射線殺滅腫瘤細胞，但這兩種方法不可避免地會殺傷正常細胞。

治癌的更多新線索

在這個思路引導下，潘布陸利珠和納武的研發(fā)相繼進入快車道，并獲得美國食品與藥物管理局批準。潘布陸利珠和納武也被視為PD-1抑制劑的兩種開路先鋒。

比起易普利姆瑪，潘布陸利珠和納武能讓免疫系統(tǒng)更多地攻擊癌細胞而不是健康組織，在迄今為止開展過的臨床試驗中，潘布陸利珠和納武的效果要優(yōu)于易普利姆瑪，而且比現(xiàn)存最好的化療和放療的效果更好，表現(xiàn)為病人的腫瘤縮小率和存活率成倍增加，同時產(chǎn)生的副作用更加溫和。

現(xiàn)在，研究人員意識到，易普利姆瑪這種免疫檢查點抑制劑打開了生物體一種主要的免疫制動器后，可能讓整個免疫系統(tǒng)過度活躍，讓健康細胞和癌細胞同時遭受攻擊，這還是與標準化療產(chǎn)生的副作用差不多。而人們需要的是只殺傷癌細胞但保護正常細胞的靶向療法。

此后，美國達納-法伯癌癥研究所的弗雷曼等人與日本研究人員合作研究，發(fā)現(xiàn)PD-1只是一種僅在免疫系統(tǒng)表面上產(chǎn)生的受體分子，可能還有其他東西與它結(jié)合，才會開啟免疫制動器。這個物質(zhì)就是一種被稱為程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。

由于這個發(fā)現(xiàn)，未來的免疫檢查點抑制劑藥物研發(fā)不僅指向PD-1分子，而且會指向PD-L1分子，或者同時作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未來10年或更長時間，免疫檢查點抑制劑（療法）將與手術(shù)、放療、化療和靶向治療并駕齊驅(qū)，甚至可能獨占鰲頭。

免疫相關(guān)副作用也存在

盡管現(xiàn)有的動物試驗和臨床試驗表明免疫檢查點抑制劑有調(diào)動人體免疫系統(tǒng)抗癌的作用，而且副作用較少，但實際上這類藥物也有副作用。因為，無論是治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）單抗藥物易普利姆瑪，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑，都是在重新激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥。與此同時，又會導致新的免疫毒性作用，即免疫相關(guān)副作用的產(chǎn)生。

免疫相關(guān)副作用涉及許多器官組織，也有多種癥狀和表現(xiàn)。不過，目前的研究表明，如果處理得當，免疫檢查點抑制劑導致的免疫相關(guān)副作用是可以得到糾正的，例如可用糖皮質(zhì)激素（腎上腺皮質(zhì)激素）、腫瘤壞死因子α抗體等來進行處理，因為糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

最常見也是最早發(fā)生的與免疫檢查點抑制劑有關(guān)聯(lián)的免疫相關(guān)副作用是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪使用者會發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，常表現(xiàn)為網(wǎng)狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發(fā)生于軀干與四肢，也會引起皮膚白斑/白癜風，通常在檢查點抑制劑使用數(shù)月后出現(xiàn)。

對待這種情況可外用糖皮質(zhì)激素乳膏治療，口服止癢藥物（hydroxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療免疫檢查點抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴重皮疹（3級以上）需口服糖皮質(zhì)激素來處理。

PD-1和PD-L1阻斷抗體（免疫抑制劑）也可以引起皮膚/黏膜毒性，有的病人會出現(xiàn)口腔黏膜炎和口干癥狀。在用一種屬于PD-1和PD-L1阻斷抗體的藥物Nivolumab進行的大規(guī)模一期臨床試驗中，6.5%的患者出現(xiàn)口干癥狀，1例患者出現(xiàn)了3度口干癥狀。對出現(xiàn)這類副作用的患者可口服糖皮質(zhì)激素或含漱利多卡因，療效顯著。

此外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者也會出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎等副作用。使用抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）靶點免疫抑制劑比使用PD-1/PD-L1靶點免疫抑制劑后腹瀉發(fā)生率要高得多。對此情況，臨床醫(yī)生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如果確認是免疫檢查點抑制劑所引發(fā)的副作用，可口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素。病情嚴重，口服糖皮質(zhì)激素不見好轉(zhuǎn)時，必須住院靜脈給予皮質(zhì)類固醇并進行補水和保持電解質(zhì)平衡。

篇6

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.齊齊哈爾醫(yī)學院，黑龍江齊齊哈爾 161006

[摘要] 心肌炎是引起兒童及青少年猝死最常見的病因之一，自身免疫反應在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用。組織病理學證實心肌炎是由T細胞介導的免疫反應，主要表現(xiàn)為嚴重的心肌損害和炎細胞浸潤。研究者從不同的角度發(fā)掘治療自身免疫性心肌炎的方法，包括免疫調(diào)節(jié)，干擾傳導通路、細胞因子等，該文就自身免疫性心肌炎治療進展進行綜述。

關(guān)鍵詞 心肌炎；治療；研究進展

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）03（b）－0197-02

[基金項目] 黑龍江省留學歸國人員自然基金（LC2011C17）。

[作者簡介] 趙春明（1981-），男，黑龍江齊齊哈爾人，碩士研究生，主要從事病理學教學及管理工作。

[通訊作者] 張曉杰（1965-），女，教授，博士，碩士研究生導師。

心肌炎（myocarditis）是心肌細胞及其間質(zhì)的炎癥反應，有報道顯示20%以上的青少年猝死是由其引起的[1]。心肌炎的誘發(fā)因素主要有感染、自身免疫、中毒，以及藥物所致的過敏和血管炎癥，其中病毒感染引起的病毒性心肌炎最為常見[2]。國際上至今仍缺乏特異性的治療方法。該研究在分析國內(nèi)外相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，對目前心肌炎的治療方法作以綜述。

1心肌炎概述

心肌炎起病急驟，輕者無臨床癥狀或有輕微的心臟癥狀，重癥者可致心律失常、暈厥、到心源性休克、心力衰竭，甚至猝死，診斷并治療及時者可痊愈；遷延不愈者，可形成慢性心肌炎或?qū)е聰U張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy， DCM）。

自身免疫性心肌炎（autoimmune myocarditis），是機體由于細胞和體液免疫功能障礙，產(chǎn)生多種自身抗體，而后自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復合物，通過血液循環(huán)，穿過毛細血管及血管周圍間質(zhì)進入心肌，引起心肌細胞溶解、壞死、水腫及單核細胞浸潤等一系列炎癥反應，同時誘發(fā)機體的體液及細胞免疫反應[3]。

心肌炎的組織病理學表現(xiàn)多樣，急性期主要表現(xiàn)為由于炎癥和水腫引起的室間隔增厚，而左心室容積不變；晚期則發(fā)展成擴張型心肌病，主要表現(xiàn)是慢性炎細胞浸潤、左心室擴張、室間隔變薄，伴隨射血分數(shù)的減少，有些病例可檢出病毒[4-5]。按照炎細胞浸潤類型分為：淋巴細胞型、中性粒細胞型、嗜酸性粒細胞型、巨細胞型等[2]。

細胞因子在病毒性心肌炎（viral myocarditis， VMC）的發(fā)展過程中起著重要的作用：VMC急性期表現(xiàn)為局部炎細胞浸潤和心肌壞死[6]，IL-1β、TNF-α和IFN-γ高表達，亞急性期還可見到IL2表達量持續(xù)增高[7]?？梢奍L-1β、TNF-α、INF-γ等細胞因子與VMC相關(guān)，其表達水平在一定程度上反應VMC的損傷程度，也是衡量治療效果的指標。

2自身免疫性心肌炎的治療進展

大部分急性心肌炎患者不需要治療，但患者出現(xiàn)左心室功能不全或者心衰癥狀時，需要對癥治療，包括強心、利尿、擴血管等[8]。對于爆發(fā)性心肌炎，心功能急劇下降且藥物治療無效者，就需要體外機械循環(huán)支持（主動脈球囊泵、心室輔助裝置、離體氧化作用薄膜等）作為過渡性治療手段或者移植術(shù)前準備[9]。在渡過急性期后，心肌炎患者要有很長的恢復期（至少6個月），在此期間要盡量減少運動，臥床休息。患者何時能夠恢復正常生活要參考心臟超生檢查結(jié)果—左心室容積和功能是否恢復正常，和24 h Holter監(jiān)測—是否有明顯的心律不齊等[10-11]。自身免疫性心肌炎的治療主要包括免疫調(diào)節(jié)，干擾信號傳導通路，調(diào)節(jié)細胞因子和免疫移植療法等。

2.1調(diào)節(jié)免疫

抗α-β T細胞受體抗體能夠抑制EAM進展[12]；抗CD2單克隆抗體抑制EAM進展[13]；莫羅單抗CD3用于治療巨細胞心肌炎也取得了很好的效果[14]；靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可以調(diào)節(jié)炎癥因子和外周循環(huán)白細胞，改善自身免疫性心肌炎患者的臨床癥狀[15]；丙種球蛋白可以減輕EAM心臟的病理炎癥改變，抑制TNF-α的產(chǎn)生，增加心肌中IgG的沉積[16-17]； IL-10基因修飾和TNF-α、心肌肌球蛋白刺激未成熟樹突狀細胞可誘導EAM產(chǎn)生抗原特異性耐受，減輕心肌炎癥，改善心功能[18-19]；肌球蛋白耐受型樹突細胞IL-22-Ig融合基因蛋白可以減輕心肌炎損傷[20]，ICOS Ig融合基因改善EAM癥狀，大鼠超聲心功能指標、心肌炎癥程度明顯減輕。用CD40小RNA干擾技術(shù)治療EAM大鼠，可以降低病鼠的心臟重/體重比，減輕心肌損傷，Th1型細胞分泌的細胞因子顯著降低，同時Th2型細胞分泌的細胞因子升高，對自身免疫性心肌炎有潛在的治療作用。N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸減輕巨噬細胞、樹突細胞、T細胞以及促炎因子和趨化因子，改善自身免疫性心肌炎所致的心功能不全。P2X7受體拮抗劑能夠增強EAM鼠心肌收縮力，抑制CD4+ T細胞和巨噬細胞浸潤，從而抑制EAM進展。

2.2干擾信號傳導通路

過氧化物酶體增殖子活化受體（PPAR）- γ激動劑可減輕心肌炎；腺病毒介導的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導對小鼠自身免疫性心肌炎有明顯的治療效果；PI3K特異性抑制劑LY294002能夠有效抑制心肌細胞的PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路的活化，增加柯薩奇病毒3誘導的凋亡；mTOR抑制劑雷帕霉素能夠抑制EAM心肌組織中IL-1β、INF-γ、IL-2及TNF-α mRNA表達，減少心肌炎細胞浸潤及心肌纖維化，從而顯著減輕EAM大鼠心肌損傷，改善心臟功能。NF-κB激酶抑制劑IKK通過抑制NF-κB的激活減少IFN-γ，IL-2和單核細胞趨化因子-1，抑制T細胞活化，減輕炎癥反應，從而改善EAM。N-乙酰半胱氨酸可以通過調(diào)控一氧化氮（NO）系統(tǒng)減輕EAM模型大鼠的心肌損害。N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制一氧化氮合酶（iNOS）活化，減少NO生成和心肌細胞凋亡，從而減輕EAM炎癥。

2.3調(diào)節(jié)細胞因子

IL-1受體拮抗劑明顯減輕心肌炎癥；IL-18結(jié)合蛋白通過抑制IL-17及其相關(guān)炎癥因子的基因表達延緩EAM進展；己酮可可堿能夠上調(diào)EAM心肌組織IL-4和IL-6 mRNA表達，而抑制外周單核細胞TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10 mRNA；抗IL-6單克隆抗體與IL-6后結(jié)合可以減輕心臟免疫應答和心肌炎癥，這些作用是通過抑制Th17和調(diào)節(jié)性T細胞實現(xiàn)的。比格列酮和15d-PGJ-2抑制促炎細胞因子，減輕自身免疫性心肌炎；天然干擾素（interferon， IFN）作為對抗病毒感染的自然屏障，在臨床上多用于病毒感染的治療，外源性IFN-β激發(fā)細胞免疫反應對病毒起作用，并進一步影響心肌細胞，IFN-β對于常規(guī)藥物不敏感的慢性病毒性心肌炎也有治療作用。

2.4免疫移植療法

2010年Ishikane S研究發(fā)現(xiàn)同種異體骨髓干細胞可以改善實驗組大鼠心功能，減輕心肌炎，國際上研究以基因治療及免疫抑制劑研究較為廣泛。病原體所致的自身免疫性心肌炎會在病毒清除后繼續(xù)存在，免疫抑制療法對此有一定療效；對于巨細胞心肌炎，免疫移植療法是較好的選擇，潑尼松和環(huán)孢菌素治療巨細胞心肌炎患者，可以顯著的延長其非手術(shù)存活時間。

3展望

應用免疫調(diào)節(jié)療法治療心肌炎已經(jīng)顯示了良好的前景，甲氨蝶呤（MTX）作為一種免疫抑制劑，近年來的研究提示甲氨蝶呤的治療機理不僅僅是細胞毒作用，對細胞因子生成的影響可能更為重要：它能抑制B細胞和巨噬細胞功能，調(diào)節(jié)IL-1和超氧離子的產(chǎn)生；抑制IL-lβ與外周血細胞上的受體結(jié)合，通過誘導細胞腺苷釋放發(fā)揮抗炎癥作用，MTX可以增加IL-4和IL-10的基因表達，減少IL-1和IFN-γ的基因表達，抑制細胞因子的炎癥作用，增強抗炎細胞因子的效應，2009年Zhang Z研究發(fā)現(xiàn)MTX改善心肌炎晚期的心肌重構(gòu)及功能，顯示出MTX治療急性心肌炎極大成功可能性，可為MTX藥物臨床治療提供理論依據(jù)，可以進一步申請進入人類心肌炎大規(guī)模藥物臨床治療實驗，具有極大的實用價值，具有潛在的經(jīng)濟和社會效益。

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篇7

【關(guān)鍵詞】面部激素依賴性皮炎；冷敷收斂；抗組胺藥；0.1%他克莫司軟膏；臨床療效

【中圖分類號】R758.25【文獻標識碼】B【文章編號】1008-6455（2011）04-0067-01

隨著激素藥物的增多以及患者使用不當，導致面部激素依賴性皮炎患者日益增多，臨床上多見于中青年女性，疾病反復發(fā)作，頑固難治[1]。本文通過采用冷敷收斂、口服抗組胺藥以及外用0.1%他克莫司軟膏治療面部激素依賴性皮炎，取得很好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇45例門診被確診為面部激素依賴性皮炎患者，其中男7例，女38例，年齡13～50歲，激素使用史1個月至6年，面部外用藥物為皮炎平、膚輕松、皮康王、恩膚霜、皮康霜、去炎松尿素霜等。所有患者均符合下列標準：①有面部長期外用激素制劑史，有激素的反跳現(xiàn)象及依賴性，自覺瘙癢、灼熱等，皮損為潮紅、丘疹、干燥脫屑、毛細血管擴張、色素改變等多形性損害；②皮損嚴重程度評分中瘙癢、灼熱、潮紅、丘疹累積評分≥8分；③曾采用激素戒斷療法或遞減療法失敗者。排除標準：①治療中需要外用激素制劑患者；②妊娠、哺乳期婦女；③嚴重心、肝、腎疾病者和精神病患者；④對他克莫司過敏者；⑤外用過激素甾體抗炎藥物停藥不足l周及抗生素停藥不足1個月。

1.2 治療方法:立即停用激素類藥膏及一切可疑化妝品，避免日曬、燙洗、刺激皮膚，忌食辛辣、刺激食物及飲酒，詳細向患者說明外用激素藥物的副作用，取得患者的理解和配合。給予外用冷敷收斂，內(nèi)服抗組胺藥物以及外用0.1%他克莫司軟膏治療。具體方法如下：給予3%硼酸或自來水冷濕敷20min，2次/d，口服抗組胺藥氯雷他啶，10mg/d，用0.1%他克莫司軟膏早晚各1次外涂患處，癥狀體征明顯改善后改為1次/d，合并細菌感染者給予阿奇霉素，并輔以維生素C、維生素E、復合維生素B藥物治療。對戒后癥狀嚴重者采用激素遞減療法，給予不含氟的丁酸氫化可的松外涂，在使用劑量、次數(shù)逐漸遞減至停藥。用藥后2周、4周復診，4周為1個療程，療程結(jié)束后判定療效。

1.3 觀察指標:觀察治療4周后臨床療效和不良反應。療效判定標準：痊愈為皮損完全消退，自覺癥狀完全消失；顯效為皮損消退>70%，自覺癥狀明顯減輕；好轉(zhuǎn)為30%≤皮損消退≤70%，自覺癥狀減輕；無效為皮損消退

1.4 統(tǒng)計學處理:采用SPSS14.0軟性處理，數(shù)據(jù)采用卡方檢驗，P

2 結(jié)果

治療4周后痊愈43例，顯效2例，治療有效率100.00%，痊愈率95.56%，治療期間未見明顯不良反應。

3 討論

面部激素依賴性皮炎是面部長期應用皮質(zhì)類固醇引起的皮膚炎癥，表現(xiàn)為彌漫性紅斑、脫屑、干燥，部分有水腫，可伴有毛細血管擴張和色素沉著，同時有明顯的瘙癢和灼熱感。特點是外用皮質(zhì)類固醇激素后皮炎好轉(zhuǎn)，但停用后迅速復發(fā)，甚至加重，迫使患者不得不長期使用該類激素制劑，最終導致毛細血管擴張、表皮萎縮、色素沉著，乃至毳毛粗黑濃密，影響美觀[2]。

面部激素依賴性皮炎發(fā)病機制較為復雜，可能與下列因素有關(guān)：①由于類固醇激素使血管收縮導致一氧化氮蓄積，使毛細血管直徑明顯擴大，產(chǎn)生紅斑、灼熱、瘙癢等癥狀；②干擾表皮分化，導致透明角質(zhì)層顆粒減少，角質(zhì)層變薄，使真皮小血管功能失調(diào)，毛細血管擴張，血管內(nèi)皮細胞間隙擴大，局部水腫；③類固醇激素免疫抑制作用，使皮膚表面微生物過度繁殖，并作為超抗原介導免疫反應，同時釋放炎癥介質(zhì)[3]。面部激素依賴性皮炎影響患者的美容、社交活動，嚴重影響患者的身心健康，因此，給予正確合理規(guī)范化治療具有重要的臨床意義。治療原則是立即停用現(xiàn)用的激素類制劑，嚴重者改為不含氟類激素的遞減療法，在此基礎(chǔ)上再進行綜合治療。3%硼酸或自來水冷濕敷具有降溫、收縮擴張的毛細血管、減輕局部充血及炎癥反應，有效改善患者灼熱、疼痛等自覺癥狀[4]?？诜壤姿た惯^敏，緩解面部瘙癢等不適癥狀，且作用持久，不易耐藥，輔以維生素C、維生素E制劑，改善皮膚代謝，減少色斑形成。他克莫司是非甾體大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要為抑制T細胞活性，干擾細胞因子網(wǎng)絡(luò)及調(diào)節(jié)Thl/Th2比值，抑制肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放組胺，抑制5-羥色胺及白三烯生成，抑制炎癥反應[5]。

綜上所述，面部激素依賴性皮炎患者采用冷敷收斂、口服抗組胺藥以及外用0.1%他克莫司軟膏綜合治療臨床療效確切可靠，不良反應少，值得推廣應用。

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[關(guān)鍵詞] 環(huán)磷酰胺；免疫球蛋白；小兒；病毒性心肌炎

[中圖分類號] R725.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2012）02（a）-0076-02

An observation on the clinical effect of a combine treament in Cyclophosphamide and immunoglobulin 90 pediatric cases with viral myocarditis

WU Jun

Pediatrics of Cili People's Hospital in Zhangjiajie City in Hunan Province, Cili 427200, China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of the treament which combines Cyclophosphamide and Immunoglobulin to Viral Myocarditis (VM) in child patient. Methods Ninety patients of treament were given combined treament of Cyclophosphamide and immunoglobulin, and compared with 95 patients of the contrast group in which Cyclophosphamide alone was used. Results Among the 93 patients in contrast group, there were 25 patients whose treament found significantly effective, 20 cases effective and 48 cases with no any significance. The significantly effective rate was 26.9% and total effective rate was 48.4%; in the control group, 35 cases of significant effect, 38 cases of effect and 17 cases of no significance. Significantly effective rate was 38.9% and total effective rate was 81.1%. There existed a statistic significance between two groups (P < 0.05). Clinical effect in control group excelled the contrast one. Conclusion The combined treatment of cyclophosphamide and immunoglobulin is a feasible method in tackling VM in child patients.

[Key words] Cyclophosphamide; Immunoglobulin; Child patient; Viral Myocarditis

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VM）是兒科心血管常見疾病，且與擴張型心肌病的發(fā)生密切相關(guān)，近年來其發(fā)病率有增高趨勢，嚴重危害患兒的身心健康，給家長和社會帶來沉重負擔。目前認為VM與病毒觸發(fā)人體自身免疫反應而引起的心肌損害有關(guān)，治療方面尚缺少特效高效的治療方法，仍以營養(yǎng)心肌治療為主。本院本科2005～2010年應用環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫球蛋白治療90例小兒病毒性心肌炎患者，取得了良好的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月~2010年10月在本院兒科住院部接收病毒性心肌炎患兒185例。年齡最小4歲，最大10歲，多因胸悶、心悸，長嘆氣，心前區(qū)不適等癥狀前往門診就診。發(fā)病以秋季及春季為主，但全年均可有發(fā)病病例。8~10月發(fā)病61例，占總發(fā)病人數(shù)的32.9%；1~3月發(fā)病78例，占總發(fā)病人數(shù)的42.2%；其余月份發(fā)病46例，占總發(fā)病人數(shù)的24.9%。66例（35.7%）發(fā)病前1周有上呼吸道感染，其中12例（18.2%）入院時伴發(fā)熱、流涕，21例（31.8%）出現(xiàn)腸道感染，有9例（13.6%）就診時伴食欲不振，其余24例（36.4%）無明顯感染癥狀。

1.2 診斷依據(jù)

參考1999年中華醫(yī)學會兒科學分會心血管專業(yè)組昆明會議修訂的診斷標準[1-2]：（1）心功能不全、心源性休克或心腦綜合征；（2）心臟擴大（X線、超聲心動圖檢查具有表現(xiàn)之一）；（3）心電圖改變，以R波為主的2個或2個以上主要導聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5）的ST-T改變持續(xù)4 d以上伴動態(tài)變化，竇房傳導阻滯，房室傳導阻滯，完全性右或左束支阻滯，成聯(lián)律、多形、多源、成對或并行性早搏、房室結(jié)及房室折返引起的異位性心動過速，低電壓（新生兒除外）及異常Q波；（4）CK-MB升高或心肌肌鈣蛋白（cTnI或cTnT）陽性。

1.3 分組情況

患兒入院后進行詳細的問診、體格檢查及實驗室檢查，明確診斷，并對其監(jiān)護人詳盡告知病情及治療方法。95例患兒家屬選擇使用環(huán)磷酰胺外加心肌營養(yǎng)療法，其余90例患兒家屬選擇在前組的基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白靜滴治療。環(huán)磷酰胺組患兒中有2例病情較其余兒童嚴重，不納入此次研究范圍，故進行篩選。環(huán)磷酰胺組93例，男34例，女59例，平均年齡（7.2±1.87）歲，聯(lián)合治療組90例，男32例，女58例，平均年齡（7.3±1.64）歲，兩組患兒治療前均未用任何影響免疫功能的藥物，否認免疫缺陷病及嚴重感染，且性別構(gòu)成、年齡、疾病程度差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

環(huán)磷酰胺組患兒給予小劑量環(huán)磷酰胺4 mg/（kg?d），同時給予1，6二磷酸果糖，大劑量維生素C，泛癸利酮，維生素E和復合維生素B，糾正心力衰竭、休克和抗心律失常等對癥治療。聯(lián)合治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用人丙種免疫球蛋白400 mg/kg，1次/d靜脈滴注，連用5 d，療程2周。出院后患者均獲隨訪，隨訪時間為0.5~2.0年。

1.5 療效標準

顯效：主要癥狀、體征消失，胸片、心胸比例縮小、并發(fā)癥緩解、心臟彩超正?；蚪咏！Ｓ行В褐饕Y狀、體征改善，心電圖正?；蛎黠@改善，胸片、心臟彩超好轉(zhuǎn)。無效：上述檢測均無明顯改善或病情惡化。

1.6 數(shù)據(jù)處理

使用SPSS 13.0錄入數(shù)據(jù)，采用兩獨立樣本χ2檢驗比較兩組患者療效。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患兒均未出現(xiàn)死亡病例，隨訪結(jié)果見表1。兩組患兒治療顯效率及總有效率差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），聯(lián)合治療組療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺組。

3 討論

VM是小兒最常見的后天性心血管疾病，目前國內(nèi)外發(fā)病均有逐年增多趨勢，在病毒感染后發(fā)病人群多數(shù)呈輕中型臨床表現(xiàn)，也可急性暴發(fā)而致猝死。部分呈慢性持續(xù)感染，出現(xiàn)頑固性心律失常，慢性心功能不全[3]。探索有效的治療手段，減少后遺癥的發(fā)生，是當前兒科醫(yī)生的重要任務(wù)。VM的發(fā)病機制至今尚未明確，多數(shù)認為與病毒感染后所致的自身免疫對心肌細胞的損傷有關(guān)。環(huán)磷酰胺是目前應用較多的免疫抑制劑。小劑量4 mg/（kg?d）時主要抑制淋巴器官的B細胞區(qū)，大劑量300 mg/（kg?d）時能完全消除T、B細胞功能。據(jù)報告早期給予CVB3心肌炎小鼠大劑量100 mg/（kg?d）環(huán)磷酰胺雖然很少發(fā)生嚴重的心肌細胞浸潤和壞死，但能增加小鼠病死率，系由于免疫抑制導致病毒滴度增加所致[4]。采用小劑量治療，可抑制和減輕免疫反應而達到改善心功能的效果。而免疫功能受到抑制后，病毒在機體內(nèi)繁殖的概率增加，有學者應用免疫球蛋白治療后T淋巴細胞亞群和各細胞因子水平與治療前比較均明顯恢復（P < 0.05），提示IVIG治療可促使過度活化的 CD+4細胞被抑制，而CD+8細胞數(shù)量相對增多，使CD+4/CD+8比值恢復，表明免疫球蛋白能調(diào)節(jié)T細胞亞群功能狀態(tài)使細胞免疫過度活化下調(diào)，降低細胞毒活性，并迅速達平衡狀態(tài)，并可抑制sIL-2R，TNF-α和IFN-γ的產(chǎn)生，其治療VM的機制主要是通過調(diào)節(jié)細胞免疫，減少細胞因子的產(chǎn)生，降低細胞毒性T細胞向心肌組織黏附、浸潤和攻擊作用[5-7]。故使用免疫球蛋白可彌補因使用免疫抑制劑所導致的免疫功能降低的不足。本次研究對確診病毒性心肌炎患兒在常規(guī)心肌營養(yǎng)及對癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺和人丙種免疫球蛋白，患兒臨床療效明顯優(yōu)于單純使用環(huán)磷酰胺和心肌營養(yǎng)治療組，且未見明顯不良反應，可在日后臨床中推廣使用，以提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量。然而由于免疫球蛋白價格較高，限制了經(jīng)濟困難的患兒家長對其的選擇，故開發(fā)新型廉價的藥物制劑，對于免疫球蛋白在治療病毒性心肌炎上的臨床推廣，具有重要的意義。

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篇9

郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南郴州 423000

[摘要] 目的 探討并分析免疫吸附法治療重癥肌無力的療效。 方法 將該院自2012年7月—2013年12月所收治的66例重癥肌無力患者作為研究對象，采取隨機分組的方式，將其劃分為對照組和觀察組，兩組病例各為33例，其中對照組采取常規(guī)治療，觀察組基于常規(guī)治療加用免疫吸附法來實施治療，對比分析兩組患者的肌力、血清指標以及治療結(jié)果等。 結(jié)果 觀察組治療總有效率為93.9%，對照組治療總有效率為78.5%，相對于對照組而言，觀察組患者血清指標改善情況明顯要好，且患者肌力的恢復情況也優(yōu)于對照組，二者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 結(jié)論 從該次研究的結(jié)果來看，在重癥肌無力的治療中采用免疫吸附法來進行治療，所獲療效顯著，可使患者血清指標以及肌力得到有效的改善，值得在臨床中應用以及推廣。

關(guān)鍵詞 治療；免疫吸附法；患者；重癥肌無力；療效

[中圖分類號] R746.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）10（b）－0094-02

[作者簡介] 李青（1972-），女，湖南郴州人，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

重癥肌無力是由神經(jīng)肌肉接頭位置傳遞功能發(fā)生障礙所引起的一種免疫性疾病，在臨床上一般表現(xiàn)為全身骨骼肌無力或者容易疲勞，當活動后其癥狀會加重，休息后癥狀會減輕[1]。大部分重癥肌無力患者的病程會遷延數(shù)年，要想有效地治療該病，使患者肌肉傳導功能恢復至正常，就必須要將AchR-Ab、免疫復合物和補體等快速的清除，而如何快速地消除以及降低并發(fā)癥的發(fā)生也成為了重癥肌無力治療的一個難題。選取該院2012年7月—2013年12月間收治的66例重癥肌無力患者作為研究對象，在重癥肌無力的臨床治療中，利用了免疫吸附法來實施治療，從治療結(jié)果來看，所獲療效良好，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

將該院收治的66例重癥肌無力患者作為研究對象，其中有40例患者為男性，有26例患者為女性，患者年齡為35~70歲，所有患者均通過重癥肌無力診斷標準確診，在該次研究中，已將甲狀腺功能存在異常、伴胸腺瘤、患其他相關(guān)免疫疾病以及伴腎功能不全的患者排除。基于患者臨床資料的分析，隨機進行分組，將66例重癥肌無力患者劃分為病例各33例的對照組與觀察組，對照組中有22例患者為男性，有11例患者為女性，患者年齡在36~70歲之間；觀察組中有18例患者為男性，有15例患者為女性，患者年齡在35~68歲之間，兩組患者均出現(xiàn)全身骨骼肌無力、易疲勞等癥狀[2]。

1.2方法

對照組采取常規(guī)治療，即借助于腎上腺皮質(zhì)激素以及膽堿酶抑制來治療，若有必要可予以呼吸支持，且結(jié)合患者臨床實際情況對藥量實施調(diào)整。

觀察組基于常規(guī)治療采用免疫吸附法來實施治療，其主要如下：首先于股靜脈或鎖骨下靜脈構(gòu)建血管通路，結(jié)合患者自身體重利用肝素來抗凝，于體外循環(huán)下以每分鐘100~130mL的速度通過血漿分離器，所分離出來的血漿每分鐘以20~40mL的速度通過SPA吸附柱來實施吸附，同時結(jié)合患者治療之前自身IgC濃度來明確治療血漿量以及循環(huán)次數(shù)，循環(huán)吸附一直到所設(shè)血漿循環(huán)量以及排出IgC總量為止。接著利用無菌的生理鹽水對吸柱進行沖洗，并借助于檸檬洗脫液來實施洗脫，完成上述工作后，最后再利用磷酸鹽緩沖液對吸附柱實施沖洗，確保柱內(nèi)的酸值恢復到7.0以后才可實施下次治療。兩組治療療程為1個月。

1.3觀察指標和療效評判標準

觀察兩組患者各項血清指標變化情況、治療效果以及肌力改善情況，采取臨床相對計分的方式來對療效進行評判，即治療前評分-治療終點評分/治療前評分襯×100%，其主要如下：①顯效：評分＞80%；②有效：評分為在25%~80%之間；③無效：評分低于25%[3]。

1.4統(tǒng)計方法

在該次的實驗數(shù)據(jù)中采用的是spss17.0軟件來實施統(tǒng)計學分析，其中組間計量資料的對比采用的是t檢驗，而計數(shù)資料對比則采用的是χ2檢驗。

2結(jié)果

經(jīng)過一段時間的治療，兩組血清指標變化情況和肌力改善情況如表1所示，兩組治療結(jié)果如表2所示，通過表1和表2中數(shù)據(jù)的分析可知，觀察組患者血清各指標和肌力改善情況明顯優(yōu)于對照組，同時觀察組治療有效率明顯高于對照組，二者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組和觀察組在治療期間沒有出現(xiàn)顯著的細菌反應、內(nèi)霉素反應以及臟器功能障礙，同時兩組患者于治療前后其肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)功能和血尿常規(guī)檢查均處于正常范圍以內(nèi)。

3討論

3.1重癥肌無力分析和常用治療方式分析

重癥肌無力的波動性比較強，且病情變化也比較多，常因治療不當或者缺乏治療加重病情。治療重癥肌無力的關(guān)鍵就在于如何短時間內(nèi)使患者肌力得以恢復，緩解患者肌無力這一這一癥狀。在重癥肌無力發(fā)病機制中，乙酰膽堿受體抗體所具作用非常重要，大約80%~90%全身型的重癥肌無力以及50%~58%眼肌型的重癥肌無力患者，其血清中的AchR-Ab均為陽性，對此，于臨床治療中，要想患者肌力得以盡快恢復，只有將患者體內(nèi)免疫復合物、AchR-Ab以及有關(guān)補體清除，才可使患者神經(jīng)肌肉所具傳導功能恢復至正常，繼而進一步使患者肌力得以恢復[4-5]。

在傳統(tǒng)重癥肌無力的臨床治療中，常用方式有以下幾種：①腎上腺皮質(zhì)激素治療法，這種治療方法在臨床中的應用最為廣泛，但是長時間應用很容易引發(fā)柯興綜合征、出血、類固醇肌病、消化性潰瘍以及股骨頭壞死等一系列不良反應。②血漿置換治療法，這種治療方法能夠?qū)⒚庖邚秃衔铩⒁阴Ｄ憠A受體抗體以及補體快速地清除，可使患者肌力于短時間內(nèi)恢復，但于血漿置換時，很容易使患者體內(nèi)大量凝血因子以及蛋白質(zhì)丟失，導致患者自身免疫力降低，嚴重時還會引起出血。③免疫抑制劑治療方法，盡管這種方法可使患者臨床癥狀以及體征得到減輕，但是容易造成骨髓抑制，使白細胞不斷減少，引起血小板減少或者再生不良性貧血等相關(guān)不良反應，嚴重時還會引起繼發(fā)惡性腫瘤。對此，在重癥肌無力的臨床治療中，選擇一種可快速將患者體內(nèi)免疫復合物、乙酰膽堿受體抗體以及補體清除，且不良反應也比較小的治療方式已成為了一個難題。

3.2免疫吸附法治療重癥肌無力的分析

免疫吸附法是一種基于血漿置換治療法所延伸出來的新技術(shù)，借助于高度特異性抗體、抗原或者具備特定物理化學親和力物質(zhì)和吸附材料相結(jié)合，形成為吸附劑，血漿或者全血經(jīng)過該吸附劑的時候，就可特異性或者選擇性地進行吸附并清除體內(nèi)致病因子，從而有效地治療該病[6-7]。

在該次研究中，從研究結(jié)果來看，采用免疫吸附法來進行重癥肌無力的治療，其治療總有效率可達到93.9%，同時患者血清水平和肌力均得到了顯著的改善。治療重癥肌無力所用免疫吸附柱，對于AchR-Ab具有較高親和力，可快速且具有選擇性地將血漿中循環(huán)免疫復合物以及AchR-Ab清除，使補體炎癥介質(zhì)以及激活產(chǎn)物得以減少，繼而有效地對病情進行控制。這種方法避免了以往血漿置換術(shù)所需大量血漿這一問題，可有效減少體內(nèi)凝血因子以及蛋白質(zhì)的丟失。腫瘤壞死因子作為一種炎性細胞因子，當?shù)蜐舛饶[瘤壞死因子作用于血管內(nèi)皮細胞或者局部白細胞時，很容易引起炎癥反應；高濃度腫瘤壞死因子則會引發(fā)全身反應，比如彌漫性血管內(nèi)凝血或者發(fā)熱等，嚴重時還會引起惡液質(zhì)。腫瘤壞死因子所調(diào)節(jié)的這一生物學活性，主要是經(jīng)過和該因子相對應的特異性細胞表面之間高親和力來使受體發(fā)揮作用[8]。在該次研究中，采用免疫吸附法治療的觀察組相對于對照組而言，觀察組患者外周血中的腫瘤壞死因子含量明顯減低，經(jīng)過研究分析認為可能是因為免疫吸附所具治療作用經(jīng)血漿交換和吸附，把患者體內(nèi)外周血中所含腫瘤壞死因子直接地清除掉了，因此減輕了其致炎的作用。

除此之外，要注意的是在應用免疫吸附法治療重癥肌無力時，常見不良反應有白細胞計數(shù)不斷升高或者纖維蛋白原下降，但是大部分在3d內(nèi)可恢復到正常范圍內(nèi)，因此在這3d內(nèi)必須要加強患者凝血機制所發(fā)生變化的觀察，同時還應嚴格按照無菌操作要求來進行操作，當血液的輸出速度比回輸速度大時，此時容易引起暫時性的低血壓，為有效避免這一問題的發(fā)生，可采取靜脈注射鹽水的方式來防止該問題。

綜上所述，在重癥肌無力的臨床治療中，免疫吸附法是一種有效且安全的治療方式，不僅可有效改善患者血清指標和肌力，獲得顯著的治療效果，同時還可使患者的生活質(zhì)量得到提高，降低各種并發(fā)癥發(fā)生率，在臨床中具有一定的應用價值以及推廣價值。

參考文獻

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[3]陳宇,王化冰,王擁軍,等.MuSK特異性自身免疫性重癥肌無力大鼠模型的建立[J].中華醫(yī)學雜志,2013,93(17):1292-1296.

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篇10

關(guān)鍵詞：兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白；造血干細胞移植；應用分析；護理措施

造血干細胞移植術(shù)后最常見和最嚴重的并發(fā)癥即為移植物抗宿主?。℅VHD），最佳的預防方法為移植前聯(lián)合應用環(huán)孢霉素A與甲氨蝶呤，但是依然可見嚴重的GVHD出現(xiàn)。最近幾年，在移植前預防GVHD用藥中加用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白，臨床效果顯著[1]。ATG為一種選擇性免疫抑制劑，主要作用在T淋巴細胞，引起淋巴細胞衰竭，進而出現(xiàn)免疫抑制作用。我院選擇2013年6月～2015年6月間診治的56例異基因造血干細胞移植（HSCT）患者的預處理，對運用ATG進行觀察，同時制定相應的護理措施，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1基本資料 我院選擇2013年6月～2015年6月間診治的56例異基因造血干細胞移植（HSCT）患者的預處理，其中42例為男性，14例為女性；年齡在14～49歲之間，平均為（44.2±2.6）歲；12例為再生障礙性貧血，16例為急性髓系白血病，10慢性粒細胞性白血病，14例為急性淋巴細胞白血病，2例多發(fā)性骨髓瘤，2例為淋巴瘤。20例患者實施HLA配型單倍體相合造血干細胞移植，4例為非清髓性造血干細胞移植，12例為HLA配型全相合造血干細胞移植治療再障。根據(jù)移植方法不同，所有患者均在預處理過程中加入ATG免疫抑制。

1.2輸注方法 每盒內(nèi)裝100mgATG針。 取10mgATG將其加入到生理鹽水中進行應用。所選的移植患者均運用中心靜脈給藥的方法，另外建立一條靜脈通道，輸注ATG前后應用生理鹽水對管道進行沖洗，盡量不在其中混合其他藥物。開始時予ATG10mg加入于生理鹽水100ml中緩慢滴注一小時，滴注完成后觀察患者，如無不良反應，可將其剩余計量加入生理鹽水500ml中用輸液泵輸入，靜脈輸注時間超過8h，靜滴前予地塞米松5mg靜推；開瑞坦10mg口服治療。嚴格按照輸注原則及藥物的配伍禁忌實施。

1.3護理方法

1.3.1心理護理 因移植患者需要自己呆在層流室中約30d時間，層流室的空間有限，信息比較封閉，再加上患者患病心情煩躁，容易出現(xiàn)不良影響，例如抑郁、焦慮等。護理人員應多于患者交流，掌握其心理狀態(tài)，講解藥物的副作用，積極制定相應的預防措施[2]。護理人員上班時應熱情的面對工作，引導患者正確面對疾病。為患者提供傾訴的機會，使其能夠及時的抒發(fā)自身的不良情緒。

1.3.2搶救設(shè)備 ATG輸注開始時需要對相應的急救物品進行準備，同時配備相應的搶救物品，積極的配合醫(yī)生做好診治工作和搶救工作。

1.3.3密切監(jiān)測 在應用ATG時，應密切監(jiān)測患者的各項生命體征，及時觀察患者有無過敏情況。對患者的各項生命體征進行觀察，開始每隔5min測量一次血壓，待血壓穩(wěn)定后每隔15～30min測量一次，如血壓不穩(wěn)，應降低輸液速度，保持血壓穩(wěn)定后在對其進行調(diào)整[3]。密切觀察患者的心律，詢問患者有無胸悶、氣促、心慌的癥狀。如患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、全身皮膚瘙癢以及寒戰(zhàn)等癥狀，應立即進行保暖，在對其進行安慰，根據(jù)醫(yī)囑減慢滴注速度，最大限度的滿足患者提出的需求，如有必要可適當應用藥物進行治療。大劑量應用ATG會導致血象快速降低，尤其是血小板下降。大部分患者的血小板數(shù)量不超過10x109/L，就會導致多處出血特別是顱內(nèi)出血，嚴重時甚至危及到患者的生命安全。護理人員應對患者密切觀察，囑咐患者應絕對臥床休息，幫助患者完成日常生活。假如發(fā)現(xiàn)異常應立即與醫(yī)生聯(lián)系，及時進行相關(guān)處理。

1.3.4發(fā)熱護理 本文所選的患者中，有30例患者存在程度不等的發(fā)熱現(xiàn)象，體溫均超過38.5℃，最高可達到40℃，同時伴有寒戰(zhàn)癥狀。病房應常備口服退熱，例如患者體溫超過38.5℃時，應及時給予降溫藥物，同時輔助患者大量應用溫開水，勤換衣物，注意保暖，避免著涼。隨時注意患者的體溫變化。

1.3.5胃腸道反應護理 患者出現(xiàn)嘔吐、惡心、胃部不適等癥狀。用藥前常規(guī)運用止吐藥進行治療，囑咐患者在用藥治療期間主要為清淡飲食，禁止使用辛辣、油膩以及油炸的食物，可適當服用果汁等飲料，假如出現(xiàn)嘔吐，患者應保持放松，臥床休息，及時漱口，及時更換衣物[4]。多于患者聊天，可為其播放舒緩的音樂，來分散其注意力，降低不良反應對其產(chǎn)生的刺激。

2結(jié)果

在應用過程中，30例有發(fā)熱現(xiàn)象，16例患者有寒顫，12例患者有皮疹等，6例有血壓下降，8例有全身酸痛，通過積極地監(jiān)護處理及預防性用藥，所選的患者均順利完成ATG治療。

3討論

有效的治療和預防急慢性GVHD是對造血干細胞移植能否成功產(chǎn)生影響的重要因素，為了提升造血干細胞移植的安全性，降低移植相關(guān)的死亡率，在過去應用的預GVHD中加入ATG，因GVHD減少，嚴重的感染明顯下降，有效的提升了移植的安全性。ATG是用于治療和與預防GVHD的主要藥物，對預防重度GVHD具有良好的作用[5]。ATG在治療過程中出現(xiàn)不良反應嚴重時會對患者的生命安全造成威脅，因而，在治療過程中應密切觀察患者的不良反應，嚴格按照規(guī)定的滴速進行，積極進行預防和控制措施，最大限度的降低不良反應出現(xiàn)，提升治療效果。

綜上所述，兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白在造血干細胞移植中做好密切的監(jiān)護及充分的預防措施，能夠順利完成預處理工作，確保造血干細胞移植的順利實施。

參考文獻：

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[2]姚霆，樸大勛.胃腸道移植物抗宿主病治療的進展[J].腫瘤防治研究.2012，48（04）：529-530

[3]陸茵，徐桂華，李惠玲，等.預防造血干細胞移植患者口腔黏膜炎的不同干預方法及效果研究[J].護士進修雜志.2012，14（07）：614-615