導(dǎo)語(yǔ)：美國(guó)醫(yī)療器械上市前審批制度的啟示一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

1概述

美國(guó)食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）下屬醫(yī)療器械與放射衛(wèi)生中心負(fù)責(zé)美國(guó)醫(yī)療器械的上市前審批工作。FDA根據(jù)醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、上市前安全性和有效性的評(píng)估要求，對(duì)其實(shí)施分類管理[1]。風(fēng)險(xiǎn)較低的Ⅰ類產(chǎn)品，通過(guò)豁免上市前通告程序即可上市銷售；中等風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ類產(chǎn)品，實(shí)施上市前通告制度（PremarketNotification），即申請(qǐng)人闡述擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市參照器械（PredicateDevice）在安全性和有效性上是否實(shí)質(zhì)等同（SubstantialEquivalence）；Ⅲ類產(chǎn)品，因具有較高風(fēng)險(xiǎn)或危害性，或者屬于維持生命的產(chǎn)品，如人工心臟瓣膜、心臟起搏器等，實(shí)施最為嚴(yán)厲的上市準(zhǔn)入制度，即上市前審批（PremarketApproval，PMA）制度。PMA制度要求申請(qǐng)人提供一系列非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以佐證產(chǎn)品的功能和安全性。FDA對(duì)申請(qǐng)人提交的資料開(kāi)展形式審查和實(shí)質(zhì)審評(píng)，經(jīng)FDA審評(píng)同意，方可上市銷售。

2Ⅲ類醫(yī)療器械PMA申報(bào)方式

Ⅲ類醫(yī)療器械申報(bào)PMA方式共有3種，分別為傳統(tǒng)PMA、模塊化PMA和人道主義器械豁免申請(qǐng)。2.1傳統(tǒng)PMA。傳統(tǒng)PMA申請(qǐng)指申請(qǐng)人將申報(bào)資料一次性提交至FDA，再由FDA審評(píng)人員在規(guī)定時(shí)限內(nèi)進(jìn)行審評(píng)的申報(bào)形式。申報(bào)資料一般包括產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、臨床研究資料、非臨床研究資料、病例報(bào)告、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽等[2]。傳統(tǒng)PMA申報(bào)途徑適用于已完成臨床試驗(yàn)或已在美國(guó)以外其他國(guó)家獲得上市許可的產(chǎn)品。2.2模塊化PMA。模塊化PMA是指將PMA申報(bào)資料分為生產(chǎn)工藝、非臨床研究、臨床研究等幾大模塊分別提交[3]。申請(qǐng)人每完成一個(gè)模塊的研究工作即可向FDA提交相關(guān)資料，F(xiàn)DA的審評(píng)工作也分模塊進(jìn)行，在收到模塊化資料后的60天內(nèi)將資料中存在的不足反饋給申請(qǐng)人。申請(qǐng)人完成全部模塊資料的提交后，正式進(jìn)入審評(píng)環(huán)節(jié)，開(kāi)啟審評(píng)計(jì)時(shí)。與傳統(tǒng)PMA申請(qǐng)方式相比較，模塊化PMA避免了FDA審評(píng)工作人員對(duì)大量申報(bào)資料進(jìn)行集中審評(píng)的工作壓力，并使FDA及時(shí)向申請(qǐng)人反饋各模塊審評(píng)意見(jiàn)。FDA對(duì)申請(qǐng)模塊化PMA的產(chǎn)品及各模塊的區(qū)分有明確要求，模塊化申請(qǐng)方式僅適用于研發(fā)周期長(zhǎng)、臨床研究耗時(shí)的產(chǎn)品，模塊數(shù)量一般為3～4個(gè)。提交模塊化申請(qǐng)前，申請(qǐng)人需向FDA提交PMA概覽，詳細(xì)地描述每個(gè)模塊擬提交的內(nèi)容及預(yù)計(jì)的提交時(shí)間。2.3人道主義器械豁免。美國(guó)將治療或診斷罕見(jiàn)病的醫(yī)療器械稱為人道主義用器械[4]。經(jīng)FDA審核認(rèn)定的人道主義用器械可通過(guò)人道主義器械豁免（HumanitarianDeviceExemption，HDE）途徑申請(qǐng)上市[5-6]。HDE途徑對(duì)申報(bào)資料的提交、補(bǔ)充、變更和生產(chǎn)質(zhì)量體系要求均與PMA一致，且HDE申請(qǐng)資料亦可按照模塊化PMA要求分模塊提交。與PMA申請(qǐng)途徑相比較，HDE有以下不同之處：①HDE對(duì)產(chǎn)品有效性的要求較PMA申請(qǐng)低；②HDE審評(píng)速度較PMA快，經(jīng)過(guò)初審的資料，一般于75天內(nèi)完成審評(píng)，而PMA時(shí)限為180天；③HDE申請(qǐng)免費(fèi)，PMA申請(qǐng)收費(fèi)。

3PMA審評(píng)流程

FDA對(duì)PMA的審評(píng)流程分為初審、實(shí)質(zhì)審評(píng)和小組審評(píng)3個(gè)步驟。3.1初審。完成繳費(fèi)的PMA申請(qǐng)事項(xiàng)進(jìn)入初審流程[7]。初審是申報(bào)資料的完整性審核，于收到申請(qǐng)資料后的45天內(nèi)完成。如果申請(qǐng)資料不完整、申請(qǐng)資料存在明顯錯(cuò)誤或同一產(chǎn)品已在其他路徑申請(qǐng)的情況，將作出“初審未通過(guò)”決定，并將初審未通過(guò)原因一并告知申請(qǐng)人。通過(guò)初審的申請(qǐng)事項(xiàng)，進(jìn)入下一步實(shí)質(zhì)審評(píng)環(huán)節(jié)。申請(qǐng)人拿到“初審未通過(guò)”意見(jiàn)后，可根據(jù)FDA提出的修改意見(jiàn)完善后重新提交，亦可向FDA提出復(fù)審要求或申請(qǐng)與FDA討論申請(qǐng)資料完善方案。3.2實(shí)質(zhì)審評(píng)。經(jīng)過(guò)初審的申請(qǐng)資料進(jìn)入實(shí)質(zhì)審評(píng)環(huán)節(jié)[8]。實(shí)質(zhì)審評(píng)過(guò)程中，F(xiàn)DA根據(jù)審評(píng)需要提出補(bǔ)充提交資料的要求，申請(qǐng)人也可根據(jù)后續(xù)研究進(jìn)展主動(dòng)向FDA補(bǔ)充提交資料。3.3小組審評(píng)。對(duì)同品種首個(gè)產(chǎn)品，F(xiàn)DA需要向咨詢委員會(huì)咨詢，其成員全部由外部專家組成。小組審評(píng)環(huán)節(jié)，F(xiàn)DA充當(dāng)協(xié)調(diào)人，負(fù)責(zé)向咨詢委員會(huì)提供申請(qǐng)資料、解答委員提問(wèn)、要求申請(qǐng)人提供補(bǔ)充資料等[9]。小組審評(píng)結(jié)束后，咨詢委員會(huì)向FDA提交最終的咨詢報(bào)告，闡述對(duì)產(chǎn)品的咨詢意見(jiàn)。小組審評(píng)環(huán)節(jié)形成的全部溝通記錄均將存檔。

4溝通交流渠道

4.1早期正式合作會(huì)議。FDA現(xiàn)代化法案（FDAModernizationAct，F(xiàn)DAMA）規(guī)定申請(qǐng)人可于提交PMA申請(qǐng)前通過(guò)早期正式合作會(huì)議（EarlyCollaborationMeetings）與FDA進(jìn)行溝通[10-11]。申請(qǐng)人應(yīng)于產(chǎn)品研發(fā)早期即提出早期正式合作會(huì)議申請(qǐng)，以便于申請(qǐng)人盡早了解FDA相關(guān)法規(guī)要求，并結(jié)合法規(guī)要求，將會(huì)議結(jié)果充分應(yīng)用于產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中。早期正式合作會(huì)議適用于全路徑的PMA申請(qǐng)。它是一種非常正式的溝通方式，會(huì)議記錄作為溝通結(jié)果載體，于會(huì)后30天內(nèi)送至申請(qǐng)人，并對(duì)申請(qǐng)人和FDA產(chǎn)生約束力。FDA審評(píng)人員應(yīng)在產(chǎn)品審評(píng)工作中遵循早期正式合作會(huì)議溝通結(jié)果，不得隨意更改。鑒于早期正式合作會(huì)議結(jié)果的約束性，申請(qǐng)人和FDA在會(huì)議正式召開(kāi)前常開(kāi)展多次溝通，其目的是使審評(píng)人員充分了解擬申報(bào)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能、明確會(huì)議討論事項(xiàng)和申請(qǐng)人希望獲得的幫助等。早期合作會(huì)議包含決策會(huì)議（DeterminationMeeting）和協(xié)議會(huì)議（AgreementMeeting）兩種形式。決策會(huì)議和協(xié)議會(huì)議的具體情況見(jiàn)表1。4.2申請(qǐng)前溝通。提交申請(qǐng)前的咨詢方式除早期正式合作會(huì)議外，申請(qǐng)前溝通（Pre-Submissions）流程亦適用[12]。該溝通方式適用于申請(qǐng)人就某個(gè)特定問(wèn)題希望獲得FDA反饋的情況。通過(guò)申請(qǐng)前溝通，申請(qǐng)人可直接與具體審評(píng)部門聯(lián)系，且溝通方式靈活，可通過(guò)紙質(zhì)、面對(duì)面會(huì)議或電話會(huì)議等。申請(qǐng)前溝通是申請(qǐng)人的自愿行為，無(wú)強(qiáng)制性，F(xiàn)DA也不要求申請(qǐng)人在后續(xù)申請(qǐng)中就前期溝通結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明。4.3100天會(huì)議。進(jìn)入審評(píng)階段后，申請(qǐng)人如希望與FDA審評(píng)人員開(kāi)展正式溝通，可提交100天會(huì)議（Day-100Meetings）申請(qǐng)[13]。100天會(huì)議主要用于與FDA溝通補(bǔ)充資料內(nèi)容，亦可就附條件批準(zhǔn)項(xiàng)目討論上市前和上市后研究要求。FDA要求申請(qǐng)人應(yīng)在收到初審?fù)ㄟ^(guò)通知后的70天內(nèi)提出100天會(huì)議申請(qǐng)，并在申請(qǐng)中明確希望的會(huì)議形式，例如面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議或電話會(huì)議等，余下的30天用于FDA籌備會(huì)議。100天會(huì)議后，F(xiàn)DA仍將通過(guò)電話、電子郵件、傳真等方式與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通，并可根據(jù)審評(píng)需要要求申請(qǐng)人繼續(xù)補(bǔ)充資料，直至結(jié)束審評(píng)，所有溝通記錄都將作為審評(píng)資料的一部分予以歸檔。

5對(duì)我國(guó)監(jiān)管部門的建議

通過(guò)上述PMA制度的介紹，筆者認(rèn)為FDA建立的事前溝通機(jī)制、模塊化PMA申請(qǐng)路徑和繳費(fèi)前置的申報(bào)流程對(duì)我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)均有較大借鑒意義。5.1加強(qiáng)事前溝通。FDA開(kāi)展的早期正式合作會(huì)議、申請(qǐng)前溝通方式和100天會(huì)議均是較為正式的溝通方式，除此之外，F(xiàn)DA鼓勵(lì)審評(píng)人員與申請(qǐng)人通過(guò)電話、郵件等方式隨時(shí)開(kāi)展互動(dòng)。FDA與申請(qǐng)人的溝通特點(diǎn)：①FDA除正式的溝通方式外，亦鼓勵(lì)申請(qǐng)人與FDA進(jìn)行非正式溝通；②正式溝通多以會(huì)議方式，以保障溝通的充分性；③明確規(guī)定早期正式合作會(huì)議的討論結(jié)果對(duì)后期審評(píng)工作有約束力。我國(guó)國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心亦對(duì)外開(kāi)展了形式多樣的溝通方式，包括針對(duì)項(xiàng)目申報(bào)的受理前咨詢，針對(duì)補(bǔ)充提交資料的現(xiàn)場(chǎng)咨詢和網(wǎng)上咨詢，以及針對(duì)咨詢頻率較高的共性問(wèn)題解答等[14]，但因我國(guó)醫(yī)療器械審評(píng)人員短缺，現(xiàn)無(wú)法以會(huì)議方式開(kāi)展溝通，且咨詢時(shí)間有限，無(wú)法對(duì)咨詢事項(xiàng)開(kāi)展深入溝通。另外，我國(guó)溝通咨詢后的記錄形成機(jī)制不夠完善，無(wú)法將溝通咨詢內(nèi)容有效地轉(zhuǎn)化為文字記錄，作為申報(bào)資料的一部分供審評(píng)人員參考。因此，希望監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步擴(kuò)大審評(píng)隊(duì)伍，加大與申請(qǐng)人的溝通力度，拓寬溝通范圍，加深溝通深度，并建立有效的記錄形成機(jī)制，將溝通與審評(píng)進(jìn)行有效銜接，切實(shí)讓溝通結(jié)果應(yīng)用于技術(shù)審評(píng)。5.2提供多元化的申請(qǐng)方式。FDA的模塊化PMA申請(qǐng)針對(duì)研發(fā)周期長(zhǎng)、原理復(fù)雜的產(chǎn)品，允許申請(qǐng)人結(jié)束一部分研發(fā)即向FDA申報(bào)該部分研究資料。其優(yōu)勢(shì)有兩點(diǎn)：一方面申請(qǐng)人能夠及時(shí)獲得FDA的審評(píng)反饋，及時(shí)調(diào)整產(chǎn)品研發(fā)；另一方面，使FDA審評(píng)人員有充足的時(shí)間完成各部分資料的審評(píng)，緩解審評(píng)壓力。此種研發(fā)和審評(píng)交叉進(jìn)行的申請(qǐng)方式，極大縮短了審評(píng)時(shí)限。目前，我國(guó)醫(yī)療器械申報(bào)方式較為單一，僅支持傳統(tǒng)的申請(qǐng)模式，即申請(qǐng)人提交全部申報(bào)資料后再由審評(píng)機(jī)構(gòu)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審評(píng)。傳統(tǒng)申請(qǐng)模式遇到復(fù)雜產(chǎn)品申報(bào)時(shí)，往往加劇審評(píng)壓力，存在審評(píng)超時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。筆者建議我國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)借鑒美國(guó)模塊化PMA申請(qǐng)模式，提供靈活多樣的申請(qǐng)方式。5.3繳費(fèi)環(huán)節(jié)前置，減少重復(fù)提交。FDA僅對(duì)已繳費(fèi)項(xiàng)目開(kāi)展初審，即先繳費(fèi)再審查。每個(gè)已繳費(fèi)項(xiàng)目分配唯一編號(hào)，方便識(shí)別各個(gè)申報(bào)項(xiàng)目。而我國(guó)審評(píng)流程與FDA有所不同，監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到申請(qǐng)后，首先對(duì)資料完整性進(jìn)行審查，通過(guò)審查的項(xiàng)目才需繳費(fèi)，未通過(guò)審查項(xiàng)目無(wú)需繳費(fèi)，即先審查再繳費(fèi)。同樣的，已繳費(fèi)項(xiàng)目也將獲得唯一編號(hào)。對(duì)于審查一次性通過(guò)的申報(bào)項(xiàng)目而言，繳費(fèi)前置或后置的審評(píng)流程并無(wú)明顯區(qū)別，但當(dāng)申請(qǐng)人提交項(xiàng)目未通過(guò)審查時(shí)，其再次提交事項(xiàng)如果未能關(guān)聯(lián)前次申報(bào)，將極大地影響審查工作效率。目前尚無(wú)技術(shù)手段區(qū)分再次提交項(xiàng)目與全新申報(bào)項(xiàng)目，故只能依賴申請(qǐng)人主動(dòng)提供唯一編號(hào)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。繳費(fèi)前置，如FDA審評(píng)流程，申請(qǐng)人出于避免重復(fù)繳費(fèi)的考慮，主動(dòng)提供唯一編號(hào)，將前后申報(bào)事項(xiàng)關(guān)聯(lián)；但繳費(fèi)后置時(shí)，如我國(guó)審評(píng)流程，因無(wú)經(jīng)濟(jì)手段約束，存在申請(qǐng)人將修正后申報(bào)事項(xiàng)作為全新項(xiàng)目申報(bào)或同一項(xiàng)目重復(fù)申報(bào)等現(xiàn)象。鑒于此，建議我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)前置繳費(fèi)環(huán)節(jié)，僅對(duì)已繳費(fèi)項(xiàng)目開(kāi)展立卷審查工作，利用申請(qǐng)人控制成本的考慮，提高關(guān)聯(lián)主動(dòng)性和審查效率。近年，我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了一系列改革，如引入立卷審查程序[15]、開(kāi)展電子申報(bào)[16]、建立臨床與生物統(tǒng)計(jì)部等等，亦獲得了良好的效果。但面對(duì)醫(yī)療器械行業(yè)迅猛發(fā)展的形式，希望我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠進(jìn)一步優(yōu)化申請(qǐng)和審評(píng)流程，提高審評(píng)效率。

作者:塔娜 李耀華 單位:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心